组胺：过敏“元凶”与肿瘤免疫

Cancer Cell最近Online的文章，引用了洛桑大学医院（CHUV）的数据，显示在发病前和病程中接受抗组胺药治疗的脑胶质瘤患者，与未接受抗组胺药治疗的患者相比，死亡率显著降低。

Cancer Cell (2022)

组胺与肿瘤免疫

组胺是第一个被描述的炎症性生物胺，是过敏等炎症性疾病的重要靶点。同时，组胺由肿瘤微环境中免疫细胞合成、分泌、同时也对组胺产生响应，是天然免疫和适应性免疫的关键调节因子，是抗肿瘤免疫重要靶点。

四类组胺受体

组胺受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)，分为四个亚型：H1R、H2R、H3R和H4R。其中H3R主要表达于神经细胞，在部分肿瘤细胞和嗜酸性粒细胞有表达。免疫细胞主要以表达H1R、H2R和H4R为主。组胺结合不同受体，介导不同的免疫调节功能，有时甚至是相反的功能，见下文。

组胺-组胺受体信号通路及生物学功能

组胺调节免疫细胞功能

T淋巴细胞

结合H1R促进抗原递呈，促进T细胞活化

结合H1R促进Th1细胞分化，IFN-γ等效应分子分泌

结合H2R促进T细胞增殖，降低Th17细胞分化

结合H2R会促进IL-10、TGF-β的产生，但是结合H1R和H4R会抑制Treg分泌IL-10和TGF-β

结合H1R和H4R，促进Th2细胞招募，通过H2R促进Th2细胞增殖

结合H4R，促进CD8+T细胞增殖，促进Th17分化

B淋巴细胞

结合H1R，增加IgE的产生

结合H2R, 抑制Ig的产生

NK细胞

H2R：增强活性，促进成熟

H4R：促进趋化

树突状细胞

结合H1R和H4R：促进趋化

结合H2R：促进IL-10产生

结合H4R：促进moDC和pDC的趋化和分化

结合H1R：减少IL-12产生

肥大细胞

结合H1R和H4R：增加TNF-α，IL-6，IL-8表达

结合H2R：脱颗粒

结合H4R：增加趋化活性

巨噬细胞

结合H1R: 向M2表型极化

结合H4R：趋化活性增强

结合H2R和H4R：吞噬活性增强

结合H2R：ROS产生减少

嗜酸性粒细胞

结合H1R和H4R：趋化活性增强，结合H2R：趋化活性减弱

结合H1R：超氧化物产生减少

中性粒细胞

结合H1R和H4R：趋化活性增强，结合H2R：趋化活性减弱

结合H4R：脱颗粒减少

结合H2R：白三烯产生减少

碱性粒细胞

结合H4R：趋化活性增强，钙离子运动增强，细胞因子和趋化因子调节活性增强

组胺抗肿瘤和促肿瘤的双重作用

从上文可知，组胺结合不同的组胺受体，发挥不同的作用。既可以分泌IL-2，IFN-γ等效应分子，也可以激活NK细胞，CD8+T细胞等细胞毒性效应细胞，发挥抗肿瘤活性。同时，也可以作用于MDSCs等，促进IL-10，IL-4等一致性细胞因子分泌，诱导Th2细胞极化，抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤的发生和发展。

组胺作为肿瘤免疫靶点的尝试

免疫治疗包括一系列旨在刺激免疫系统的药物，以发展肿瘤特异性的免疫反应来根除癌症，包括：免疫检查点阻断、过继T细胞疗法、CAR-T细胞免疫治疗、溶瘤病毒和癌症疫苗。但是免疫疗法依然只是在部分患者获得了良好效果，很多实体肿瘤的治疗，需要联合其他药物，或者多种免疫疗法联合。

组胺是免疫反应的中间产物，根据结合的受体不同，对不同免疫细胞的表型和功能产生复杂调节作用，既有促进效应细胞和APC的活性，也有促进IL-10及M2巨噬细胞极化的作用，及表现出抗肿瘤的活性，也产生促进肿瘤发展的活性。根据不同的开发设计，组胺受体的激动剂和拮抗剂都在开发中，如下表：

有的临床研究，既有组胺联合IL-2的尝试，也有pembrolizumab联合抗组胺药物的尝试。

参考文献

Li J, Huang X, Wang Q, et al. Pharmacokinetic properties and safety profile of histamine dihydrochloride injection in Chinese healthy volunteers: a phase I, single-center, open-label, randomized study. Clin Ther. 2015;37(10):2352-2364

Nicoud MB, Sterle HA, Massari NA, et al. Study of the antitumour effects and the modulation of immune response by histamine in breast cancer. Br J Cancer. 2020;122(3):348-360

Nilsson MS, Hallner A, Brune M. Immunotherapy with HDC/IL-2 may be clinically efficacious in acute myeloid leukemia of normal karyotype. Hum Vaccin Immunother. 2020;16(1):109-111.

María de la Paz Sarasola et al，Histamine in cancer immunology and immunotherapy. Current

status and new perspectives，Pharmacol Res Perspect. 2021;9:e00778

Nguyen, P.L.; Cho, J. Pathophysiological Roles of Histamine Receptors in Cancer Progression: Implications and Perspectives as Potential Molecular Targets. Biomolecules 2021, 11, 1232. https://doi.org/10.3390/ biom11081232

Chryplewicz et al., Cancer cell autophagy, reprogrammed macrophages, and remodeled vasculature in glioblastoma triggers tumor immunity, Cancer Cell (2022), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.0

来源： 闲谈 Immunology 2022-09-28