【综述】经导管肺动脉瓣置换术在自体右心室流出道肺动脉瓣反流中应用的研究进展

本文刊于：中华心血管病杂志,  2022,50(8) : 830-834

作者：廖曼 尚小珂 张长东  陈澍

单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科

摘要

右心室流出道功能障碍是成人先天性心脏病术后常见的血流动力学后遗症，因右心室流出道功能不全而再次手术较为常见。虽然外科手术的风险较低，但其创伤大、恢复慢、患者心理负担重，且未来再次手术的风险会随着手术次数增多而逐渐增加。对于这一类患者，经导管肺动脉瓣置换术是一种新的选择。随着技术的不断发展，新的经导管肺动脉瓣膜使得应用经导管瓣膜置换技术治疗这类患者成为可能。目前，右心室-肺动脉管道及生物肺动脉瓣的经导管肺动脉瓣置换术已经积累了较为丰富的经验，远期随访也得到了较好的血流动力学参数。然而，目前的技术不能完全解决具有复杂形态的自体右心室流出道功能障碍。该文描述了自体右心室流出道的复杂解剖形态、目前可用的经导管肺动脉瓣膜系统及未来发展中存在的问题。

涉及右心室流出道（right ventricular outflow tract，RVOT）的先天性心脏病包括法洛四联症、肺动脉瓣狭窄和肺动脉闭锁等。这一类先天性心脏病患者通常需要手术修复异常畸形以早期解除RVOT梗阻，如肺动脉瓣切除、RVOT肌束切除；对于法洛四联症，可能还需要跨环补片，以重建右心室与肺动脉之间的连续性。根据病变的类型及范围，手术方式主要有自体右心室流出道（native right ventricular outflow tract，nRVOT）重建和带瓣或不带瓣管道的移植。这些手术几乎都会导致严重的肺动脉瓣功能不全。  
术后早期患者耐受良好，但瓣膜功能不全往往会引发长期的后遗症，如右心室扩张和功能障碍、心律失常、运动能力受限、右心衰竭和猝死［1, 2, 3］。在过去几十年，外科肺动脉瓣置换术被证实远期疗效良好，但重复的心内直视手术会给患者带来严重的生理和心理不适，因此，医生和患者都希望避免这样的手术。    
2000年Bonhoeffer等［4］在人体开展了第1例经导管肺动脉瓣置换术（transcatheter pulmonary valve replacement，TPVR），自此治疗肺动脉瓣功能不全的手术方式发生了巨大的转变，给肺动脉瓣功能障碍的患者提供了另一种选择。这项技术随后被改进且研发出Melody经导管肺动脉瓣（美国美敦力公司），该瓣膜于2006年获得欧盟CE认证，于2015年获得美国食品药物管理局（FDA）批准。2016年美国FDA批准Sapien XT瓣膜（美国爱德华生命科学公司）用于右心室-肺动脉（right ventricle-pulmonary artery，RV-PA）管道功能障碍的治疗。Melody和Sapien瓣膜使用3~7年的结果显示出持久且良好的瓣膜功能和血流动力学参数［5, 6, 7］。尽管取得了初步的成功，但由于Melody和Sapien瓣膜直径的限制，这两种瓣膜不能植入nRVOT。在国内大多数法洛四联症患者采用跨环补片等方式修复RVOT，nRVOT瘤样扩张的风险较高。目前被批准用于TPVR的瓣膜有严重的局限性，包括无扩张RVOT的合适尺寸以及存在瓣周漏、心内膜炎发生风险。因此，nRVOT的TPVR极具挑战性。  

一、复杂先天性心脏病术后RVOT的解剖结构

法洛四联症患儿通常在婴幼儿期或儿童期进行一期或二期矫治术重建RVOT，然而，这会导致即刻或迟发的渐进性的肺动脉瓣反流。随着时间的推移，ROVT和肺动脉主干内结构不断变化，并且长期肺动脉瓣反流也会造成慢性RVOT和肺动脉瘤样扩张，使得其解剖结构更为复杂。nRVOT重建后，远期的RVOT解剖形态复杂性主要体现在不同患者之间解剖结构的差异性及每例患者在其心动周期中RVOT内径的变化。 1.患者间解剖结构的差异性：Schievano等［8］利用心脏磁共振和三维容量分析证明，在常规RVOT重建后，RVOT形态在患者之间存在广泛的变异性。该研究将83例患者的RVOT解剖结构按照RVOT和肺动脉干的几何形状分成5种，但每种类型之间仍然存在很大的差异。此外，他们还发现手术史或原始诊断与随后的RVOT形态学分类之间没有直接的相关性，表明复杂先天性心脏病患者在手术治疗后其RVOT结构的不可预测性，并且患者间存在广泛差异。5种RVOT和肺动脉干几何形状及其相应三维重建图像如图1所示。

2.心脏周期中RVOT内径的变化：一项研究利用四维计算机断层扫描证明，在单个患者整个心动周期中RVOT存在明显的解剖形态变化，主要发生在RVOT道口内，其横截面积、周长以及最大和最小直径都发生了明显改变［9］ 。值得注意的是，锚定经导管瓣膜的截面在整个心动周期内变化超过50%。此外，作者指出在心脏周期的不同阶段，RVOT轴向变形（缩短和延长）高达80%，这也增加了RVOT结构的动态复杂性。 二、复杂先天性心脏病术后nROVT可用的经导管肺动脉瓣膜

（一）球囊扩张式瓣膜与自膨胀式支架系统

1.Melody瓣膜：第1款用于TPVR的人工瓣膜是Philipp Bonhoeffer教授报道的支架安装式瓣膜。目前临床使用的Melody瓣膜由牛颈静脉瓣膜及铂铱制成的CP支架构成。支架的长度为28 mm，瓣膜的直径介于18~24 mm。 Melody瓣膜最初只能用于RV-PA管道功能不全及肺动脉生物瓣衰败的治疗。为了解决扩大的nROVT肺动脉瓣功能不全的问题，研究者应用各种改良方法使Melody瓣膜适用于这一类RVOT的复杂解剖结构［10］。2018年Martin等［11］报道了在11个中心229例nRVOT功能障碍的患者中植入Melody瓣膜的经验，在所有接受TPVR的患者中，只有58%成功植入了Melody瓣膜；另外，该研究还发现术前RV-PA压差越大、RVOT内径越小，成功率越高，未成功植入瓣膜的主要原因是nRVOT较大，其他原因包括主动脉根部或冠状动脉受压、缺乏临床指征以及需要同时进行其他的手术。但该研究未采用logistic回归分析来调整混杂因素，使得研究结果可信度下降。成功植入瓣膜的患者中，无死亡病例且严重并发症发生率低、植入后血流动力学参数及瓣膜功能良好且住院时间较短。这项研究具有重要的临床意义，它证明了TPVR在nRVOT功能障碍中的可行性，并且限制其运用的主要因素为患者RVOT直径过大。 2.Sapien瓣膜：Sapien经导管心脏瓣膜最初用于老年患者外科主动脉瓣置换术。2011年一项前瞻性、非随机、多中心研究证实了Sapien经导管心脏瓣膜治疗中重度肺动脉瓣反流（伴或不伴狭窄的RV-PA管道功能障碍）的安全性和有效性［12］。随着设计逐步演变，Sapien XT在2016年获得欧盟CE认证和美国FDA批准用于治疗肺动脉瓣狭窄或反流。 Sapien XT经导管心脏瓣膜是一种球囊扩张式牛心包瓣，安装在钴铬合金支架上，有3种尺寸可供选择（23、26、29 mm）［13］。而随着技术的改进，Sapien 3经导管心脏瓣膜问世，与Sapien XT相比，它在外部增加了1个聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）袖口，旨在最大限度地减少瓣周漏。Sapien 3 已获得欧盟CE认证和美国FDA批准用于主动脉瓣置换术，2020年Babaliaros教授在SCAI科学会议上报告了COMPASSION S3研究的结果，该研究纳入58例肺动脉瓣功能障碍的患者行TPVR，其1年随访结果显示无死亡、心内膜炎、三尖瓣损伤或瓣膜错位发生。 与Melody瓣膜类似，对于>29 mm的nRVOT功能障碍患者，多采用预先置入支架随后再一期或者二期置入肺动脉瓣的方式［14］。为了更好地适应扩大的nRVOT，美国爱德华公司在2018年开发了一种新的自膨胀式预置入支架Alterra Adaptive Prestent。其为一种置入于nRVOT内的Sapien 3（29 mm）瓣膜的锚定适配器。它由自膨胀、不透射线的镍钛合金框架和PET覆膜组成，并有指定的流入和流出端，中心部分直径为27 mm，为Sapien 3（29 mm）瓣膜提供了坚固的着陆区。对Alterra Adaptive Prestent支架置入进行评估后，将一个29 mm的Sapien 3瓣膜送至该支架中部，并通过简单的球囊扩张将瓣膜展开。该装置早期可行性研究纳入15例肺动脉瓣反流患者，其6个月随访显示疗效良好［15］。
（二）自膨胀式瓣膜
1.Harmony经导管肺动脉瓣：2010年Phillip Bonhoeffer团队首次报道采用经皮植入自膨胀式肺动脉瓣治疗1例42岁的肺动脉瓣反流患者［16］。该病例使用了4维计算机断层扫描数据计算和快速仿真模型进行瓣膜植入位置成像，这一技术已经成为后续者筛查能否行TPVR的重要手段［17, 18］。Harmony经导管肺动脉瓣（美国美敦力公司）由上述自膨胀式肺动脉瓣演变而来，它是一种安装在自膨胀式镍钛合金支架上的猪心包组织瓣膜。 Harmony瓣膜早期的可行性研究结果已于2017年公布［19］。该研究纳入21例肺动脉瓣反流患者拟植入Harmony瓣膜，其中20例成功植入，在短期随访中，2例患者需要取出植入的瓣膜（1例因24 h内出现远端移位，1例于术后1个月时出现Ⅱ型支架断裂导致梗阻），其余18例患者完成了6个月的随访评估，结果显示肺动脉瓣的形态、功能及位置良好，肺动脉瓣反流程度逐渐降低，RVOT平均跨瓣压差稳定在15.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；然而，存在2例轻度瓣周漏和3例无症状的Ⅰ型支架断裂。这项研究结果表明Harmony瓣膜在多数患者中是安全且有效的，研究者也表示将改进并开发更多尺寸以适应RVOT复杂解剖结构。使用Harmony TPV 22的5年随访结果显示患者的肺动脉瓣反流明显改善，但1例患者因心脏骤停死亡，2例因瓣膜狭窄或支架断裂进行Melody瓣膜瓣中瓣治疗，5例出现严重器械相关不良事件［20］。另一项包含Harmony TPV 25的临床试验正在进行中［21］。 2.Venus P-Valve：Venus P-Valve（杭州启明医疗器械股份有限公司）是运用较广泛的自膨胀式经导管肺动脉瓣。其由自膨胀式镍钛合金多层支架、三叶猪心包组织瓣和14-22 F输送鞘组成［22］。除远端金属裸支架结构外，整个支架被猪心包组织覆盖。扩张的、未覆盖猪心包组织的流出端固定在远端（肺动脉分叉），近端的结构呈微喇叭状张开，被猪心覆膜全覆盖，这一喇叭形结构与扩张的RVOT保持一致。2022年Venus P-Valve获得欧盟CE认证用于治疗伴有或不伴有RVOT狭窄的中重度肺动脉瓣反流。 Venus P-Valve系统的初期可行性研究结果显示，肺动脉瓣反流明显改善，短中期结果未发现严重不良事件［22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29］。2014年Cao等［22］在5例成年先天性患者中植入Venus P-Valve，所有患者均有严重肺功能不全和右心室扩张的症状，随访时间为（3.4±2.5）个月，所有患者均无或仅有轻微肺动脉瓣反流，且不存在RVOT梗阻，右心室容量有减小的趋势。Garay等［23］在10例法洛四联症术后存在心功能不全症状的患者［纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ、Ⅲ级］中植入Venus P-Valve，无手术相关并发症；6个月随访时，超声心动图和磁共振检查结果显示患者的肺动脉瓣反流有明显改善；所有患者在12个月时NYHA心功能分级改善至Ⅰ级。据文献报道Venus P-Valve植入相关并发症包括：瓣膜释放过程中支架不完全扩张；瓣膜小叶功能障碍并导致严重的肺动脉瓣反流；输送系统退出过程中发生装置近端移位，导致轻度瓣周漏和严重的三尖瓣反流。 3.Pulsta瓣膜：Pulsta瓣膜（韩国SNU-TaeWoo医疗公司）是一种自膨胀式两端喇叭口微扩张经导管肺动脉瓣膜，以解决扩张的nRVOT功能障碍的问题［30］。Pulsta瓣膜支架由0.011 5英寸粗的双股镍钛合金丝制成，并用处理过的猪心包覆盖。瓣膜两端的扩张口比腰部瓣膜处外径宽4 mm，使其能够稳定地适应各种形状的RVOT。Kim等在10例患者中植入Pulsta瓣膜，所有患者术后无明显肺动脉瓣反流，右心室舒张末期容积指数、RV-PA峰值压差明显降低［31, 32］。一项Pulsta瓣膜多中心临床试验纳入25例严重肺动脉瓣反流患者行TPVR，平均随访时间为（33.1±14.3）个月，术后患者的肺动脉瓣反流明显下降，无严重手术及器械相关并发症［33］。 4.PT-Valve瓣膜：PT-Valve（北京麦迪顶峰医疗科技公司）瓣膜是一种新型的自膨胀式心脏瓣膜，支架中部为直筒型，上下部呈喇叭形扩张。支架中部狭窄，且具有较强的支撑强度，在植入后可以很好地保证瓣叶不受血管挤压和支架两端形变的影响；支架远端为开环结构，可很好地顺应肺动脉在心脏收缩和舒张期间的运动，延长支架的寿命并减少支架对肺动脉的损伤；支架近端为闭环结构，可以提供较强的支撑力，保证瓣膜植入后与流出道相互作用，不易移位。PT-Valve瓣膜的早期可行性研究纳入4例严重肺动脉瓣反流患者，TPVR术后1个月肺动脉瓣反流消失，初步验证了其安全性及有效性［34］。
三、TPVR的并发症和局限性

TPVR的手术并发症仍是这一领域的重大问题。严重的器械相关不良事件包括心内膜炎、冠状动脉受压、支架断裂、瓣膜移位、栓塞以及三尖瓣损伤等［35, 36］。手术死亡率介于0.2%~0.8%［37］。早期的前瞻性临床试验结果显示，32%的患者发生不同程度支架断裂，但随着技术的改进，这一风险已显著降低［38］。冠状动脉受压也是TPVR严重并发症之一，不断进步的非侵入性成像技术，如计算机断层扫描三维重建及快速模型建立将更好地预测瓣膜着陆区的顺应性以及冠状动脉情况，从而避免冠状动脉受压。

经导管瓣膜感染性心内膜炎仍是最常见的术后并发症，临床需重视，临床表现包括不明原因的发热、累及右心室的暴发性脓毒症和多器官衰竭。一项纳入3项前瞻性多中心临床试验的研究表明，心内膜炎的发病率为3.1%/人年，与经导管肺动脉瓣膜相关的心内膜炎的年化发病率为2.4%/人年［39］。TPVR术后感染性心内膜炎的危险因素包括TPVR术后残余压差>15 mmHg和年龄<12岁［39］。值得注意的是，上述这些研究几乎全部以RV-PA管道反流或生物肺动脉瓣衰败患者为观察对象，而对于nRVOT功能障碍TPVR术后并发症的发生情况，研究数据较少。故nRVOT的TPVR不良事件发生率仍是未知的。但是通常我们认为感染性心内膜炎的发生风险与外来物质的总负荷呈正相关，即在退化的RV-PA管道内植入瓣膜比在nRVOT内植入有更大的感染性心内膜炎发生风险，但这一假设尚未有任何数据来证明或驳斥。

要在nRVOT中广泛使用TPVR，还有许多重要问题需要解决：（1）对于患者和瓣膜的选择，需要建立适当的术前影像学标准，以便在nRVOT中进行TPVR；（2）需要评估较大的经导管瓣膜在nRVOT中的可行性和安全性；（3）需要评估在nRVOT中使用经导管瓣膜的长期疗效和耐久性。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突 参考文献（略）