ALK基因相关NSCLC分子靶向治疗药物

靶向药物的出现彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。目前常见的突变包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1等。其中，ALK基因融合在我国非小细胞肺癌中的发生率约5.6%。其中腺癌的发生率为6.6%~ 9.6%。

通常，检测ALK基因融合有以下的临床意义：

1. 伴有ALK基因融合的不可手术晚期非小细胞肺癌患者接受 ALK 抑制剂治疗，客观缓解率和PFS 显著优于含铂化疗。ALK抑制剂是治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线药物。

2. 伴有ALK基因融合的非小细胞肺癌手术患者预后较差，无复发生存时间（RFS）较短。手术切除的非小细胞肺癌患者，ALK 阳性患者比 EGFR 突变患者的RFS更短，提示ALK阳性患者术后应采取更积极的随诊计划或进行辅助治疗。

ALK最常见的是与EML4融合外，另外也可以与TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6等基因融合。

NSCLC中常见的ALK融合方式

ALK基因融合相关NSCLC分子靶向治疗药物

一代ALK-TKI

克唑替尼（crizotinib）是第一种获得FDA批准的ALK-TKI，其疗效优于一线化疗方案，无进展生存（PFS）率和客观缓解率（ORR）均被提高。由于血脑屏障的存在导致克唑替尼的中枢神经系统（CNS）渗透性差，主要由其中的p-糖蛋白（p-gp）介导的外排以及扩散受限所致，使得脑转移是疾病进展的最常见部位，因此最初对克唑替尼有反应的ALK阳性NSCLC患者通常会在1、2年内发生肿瘤进展。

二代ALK-TKI

1. 塞瑞替尼（ceritinib）

ASCEND-4的Ⅲ期随机多中心试验，将塞瑞替尼靶向治疗与含铂化疗相比较，结果表明两组的中位无进展生存（mPFS）时间分别为16.6和8.1个月，ORR为73%和27%。塞瑞替尼对多数耐药突变有显著疗效，但对G1202R及F1174C耐药突变无效。

2. 阿来替尼（alectinib）

阿来替尼对L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R耐克唑替尼突变患者显示出较好的疗效，但对G1202R突变无效。ALEX研究显示，阿来替尼和克唑替尼的mPFS时间分别为34.8和10.9个月（HR=0.50，95%CI 0.36~0.70），ORR为82.9%和75.5%（P=0.09），这些数据突出显示了阿来替尼的优势。

3. 布加替尼（brigatinib）

临床前模型证明了布加替尼对17种ALK耐药性突变（包括顽固的G1202R突变）有抑制作用，并得到了美国FDA的耐克唑替尼、ALK阳性NSCLC应用的批准。ALTA-1L试验是克唑替尼与布加替尼的头对头一线治疗试验，该试验中布加替尼组与克唑替尼组的mPFS时间为24和11个月（HR=0.49，95% CI 0.33~0.74），ORR为71%和60%，可见布加替尼也可用于一线治疗。

4. 恩沙替尼（ensartinib）

恩沙替尼是一种新型二代ALK-TKI，其具有抗ALK、MET、ROS1、ABL、EphA2、AXL、SLK和LTK的活性。临床前数据表明，与克唑替尼和其他二代TKI相比，恩沙替尼药效更强，而且恩沙替尼对ALK的F1174、C1156Y、L1196M、S1206R、T1151和G1202R耐药突变也有疗效。eXalt3研究对恩沙替尼和克唑替尼疗效进行比较，克唑替尼组的mPFS时间为12.7个月（HR=0.52，95% CI 0.36~0.75）。这一结果表明，恩沙替尼可能是一种新的一线选择。

三代ALK-TKI

劳拉替尼（lorlatinib）是三代ALK-TKI，临床前模型显示，劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的所有单一ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择。2020年一项Ⅲ期CROWN试验中期研究将劳拉替尼和克唑替尼作为一线治疗方法进行比较，结果显示，两组中位随访时间分别为18.3个月（95% CI 16.4~20.1个月）以及14.8个月（95% CI 12.8~18.4个月），同克唑替尼比较，劳拉替尼的PFS改善了72%（HR=0.28，95% CI 0.191~0.413），可以考虑将其用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。

四代ALK-TKI

1. TPX-0131

TPX-0131是美国Turning Point Therapeuti公司开发的四代ALK抑制剂，2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上报道了其临床前数据。TPX-0131对已批准的ALK抑制剂的耐药突变有效，特别是生化、细胞和体内研究证明的G1202R、L1196M和复合突变（如G1202R/L1196M和G1202R/L1198F），但对I1171N/S/T和G1269S的灵敏性不尽如人意。

2. NUV-655

2021年AACR年会上报道了Nuvalent公司开发的四代ALK抑制剂NUV-655的临床前数据。体外和体内研究表明，NUV-655是一种ALK-TKI，对多种ALK耐药突变高度敏感，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F复合突变（统称为G1202R+突变），这些突变会对所有批准的ALK-TKI产生耐药性。在Wistar Han大鼠实验中，NUV-655单次口服10 mg/kg，在1 h时，脑游离药物/血游离药物浓度之比为0.16，脑脊液/血游离药物浓度之比为1.2，这些数值与平行进行的类似实验中劳拉替尼的数值（分别为0.11和0.47）相当，可见其具有较强穿透血脑屏障的能力。NUV-655预计于2022年上半年开展Ⅰ期临床试验。

其他ALK-TKI

1. 恩曲替尼（entrectinib）

恩曲替尼是一种有效的、可跨越血脑屏障的口服ALK、TrkA-C和ROS1-TKI。这种新型的ALK-TKI在两个Ⅰ期（ALKA-372-001和STARTRK-1）试验中进行了评估，4例ALK突变NSCLC患者的中位缓解持续时间（mDoR）为7.4个月（95% CI 3.7个月至未达到），mPFS时间为8.3个月（95% CI 4.6~12个月），1年生存率为89.4%（95% CI 75.5%~100%）。以目前的研究来看同其他TKI相比较，恩曲替尼似乎并没有优势。

2. 瑞波替尼（repotrectinib）

瑞波替尼（TPX-0005）是一种低分子量、大环的、可跨越血脑屏障的ALK、TrkA-C和ROS1-TKI。它还可以克服关于ALK、TrkA-C和ROS1获得性突变而产生的耐药性。所以瑞波替尼可能是ALK、TrkA-C和ROS1重排的恶性肿瘤患者在早期TKI上进展的有效治疗选择。

国内新型ALK-TKI

1. CT-707

CT-707是国产新型的二代ALK-TKI，其可用于初治或耐克唑替尼的患者。在临床前研究中，为了研究CT-707在体外和体内均能克服克唑替尼的耐药性，研究人员构建了H2228和H3122的克唑替尼耐药细胞系H2228CR和H3122CR。通过检测CT-707对这4株具有不同遗传背景NSCLC细胞系的增殖、细胞周期和凋亡的影响，证明了CT-707对H2228、H2228CR、H3122和H3122CR具有显著的增殖抑制作用，可见，CT-707可能是治疗耐克唑替尼患者的有效药物。

2. WX-0593

WX-0593是国内自主研发的口服新型ALK/ROS1靶向药，目前已经完成治疗ALK/ROS1阳性NSCLC的Ⅰ期临床研究，并报道了研究终点疗效和安全性的数据。

在这项Ⅰ期多中心剂量递增试验（NCT03389815）中，54例患者口服WX-0593（30、60、90、120、180、240或300 mg），每天1次，直到疾病进展。ALK阳性NSCLC患者46例，ROS1阳性NSCLC患者10例（其中2例同时存在ALK和ROS1突变）。结果显示，WX-0593对未经ALK靶向治疗的ALK阳性NSCLC患者的ORR高达81.0%（17/21），而其治疗耐克唑替尼患者的ORR为44.4%（8/18）。ROS1组NSCLC患者ORR为30.0%（3/10）。从该数据可看出WX-0593具有很强的发展潜力。

3. PLB1003

PLB1003是基于EML4-ALK融合基因抗药性增强而开发的高效二代ALK-TKI。其通过阻止异常的ALK介导的信号转导来作用于肿瘤，从而导致NSCLC肿瘤异种移植物中肿瘤的生长被严重抑制。临床前数据表明，PLB1003在基于细胞的测定和耐克唑替尼的动物模型中是安全有效的。在耐克唑替尼的NSCLC患者中进行Ⅰ期临床试验（NCT03130881）的结果显示，在200 mg/d队列的14例可评估患者中，有10例（71%）部分缓解（PR），2例（14%）疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为86%。在克唑替尼耐药的7例患者中，有5例（71%）PR，1例（14%）SD，DCR为86%。可见PLB1003是安全并且可耐受的，对有疾病进展或对耐克唑替尼的NSCLC患者有潜在的临床益处。

引用本文: 张月, 于雁. 间变性淋巴瘤激酶融合阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2022, 34(1) : 69-73. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20210708-00298.

本文由 医世象 佐罗整编