【肺癌系列】免疫治疗基础（一）肿瘤的免疫逃逸机制

前言：许多免疫治疗是依赖于CD8+T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的。这些免疫疗法依赖于肿瘤内树突状细胞启动的内源性T细胞和肿瘤细胞上HLA-I呈现的肿瘤抗原。虽然没有对所有癌症类型进行全面的研究，但迄今为止发表的报告表明，HLA-I可通过广泛的机制广泛调节其表面表达，而肿瘤也可能通过多种机制来减少其HLA-I的表达。了解这些对肿瘤的免疫逃逸以及免疫治疗必然是很重要的。

以下是两篇综述学习总结。

免疫学基础知识

内源性抗原通过MHCⅠ类分子途径加工处理与提呈，CD8 + T细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，可针对病毒感染靶细胞和肿瘤细胞等，发挥细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL）的功能。

内源性抗原是指在抗原提呈细胞内新合成的抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等。

MHC I类分子介导的内源性抗原呈递的主要过程：由蛋白酶体裂解产生抗原多肽；由TAP转运体将多肽转运至内质网；多肽结合于MHC I类分子结合沟内并被运至细胞表面展示。

第一篇综述，主题：肿瘤的免疫逃逸。

在线发表于2016年10月的Immunology期刊上。

免疫学基础薄弱的笔者理解起来相对费力，语言多有存在不到位之处，专业人士仍须阅读原文。

尽管不同的细胞表达的MHC I类分子数量各异，但人体内几乎所有的细胞均在表面表达MHC I类分子。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）会“审查”由MHC I类分子展示的蛋白质多肽片段，因此几乎每一个细胞都像是一本“打开的书”，均可被 CTL 检查以确定该细胞是否被病毒或其他生物侵袭，从而决定是否应该破坏之。

MHC I上成功的抗原呈递，特别是肿瘤细胞上特异性肿瘤抗原tAg的呈递，是免疫学上控制肿瘤生长的基础，当然这需要许多关键组分协同工作以有效表达pMHC I。

肿瘤免疫逃逸中的MHC I 类抗原处理和呈递

许多研究报告了大量不同来源的肿瘤中细胞表面pMHC I（肽-MHC I ）的丧失或下调，揭示了其与疾病进展，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平和总生存率的关联。大量证据表明，在大多数肿瘤类型中，抗原处理和呈递（APP）通路发生了改变，这几乎涵盖了APP的所有环节（下图）。肿瘤在诱导MHC I下调的同时，也改变了提交给CTL的抗原肽repertoire。

肿瘤免疫逃逸中的MHC II类抗原加工和呈递

经典的MHC II（HLA-DR、-DQ、-DP）仅在树突状细胞（DC）或巨噬细胞等“专职”抗原呈递细胞（APC）上表达。许多肿瘤细胞不表达pMHC II，因此肿瘤免疫中CD4+T细胞的参与和活化，依赖于浸润的APC吞噬肿瘤细胞或者内源化肿瘤抗原tAg。

肿瘤微环境TME

TME是肿瘤细胞和周围基质组织细胞之间复杂而动态的相互作用。基质由包括免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞在内的异质细胞群组成。

癌症相关成纤维细胞通过基质重塑和血管生成促进肿瘤侵袭和转移，还有可能影响免疫细胞的募集和成熟。

TIL中高水平的CD8+CTL通常是更好的预后预测指标，并且已在许多不同的肿瘤类型中得到证实。

除了TME中的直接（肿瘤细胞）和间接（专业APC）抗原呈递之外，还有另一种tAg呈递途径，该途径可能使得反应性 CTL 自相残杀。

TME的免疫抑制性质通常是抑制DC的成熟，导致未成熟和功能受损的DC的募集和浸润。这些无功能的APC，导致淋巴结中T细胞反应缺乏激活条件，也导致外周效应细胞积累不良。由于大多数癌组织不表达MHC II，因此这些部位CD4+细胞的刺激取决于浸润的DC。

在肿瘤进展过程中，肿瘤相关巨噬细胞 （TAM）倾向于M2 TAM表型，其MHC I和MHC II的表达显著降低，因此无法有效地提呈tAg，显示出促肿瘤表型。

下图展示了肿瘤免疫逃逸中抗原呈递的改变。

在肿瘤生长的早期阶段，细胞在其表面显示pMHC I复合物，通常呈递肿瘤相关抗原至CD8 + CTL。这种识别促成了免疫介导的肿瘤消除和控制，并得到周围基质的抗肿瘤生成特性的支持。然而随着时间的推移，抗原呈递途径的成分发生改变，导致肿瘤细胞上显示的pMHC I丢失。此外，周围的基质和其他免疫细胞也显示出了促肿瘤特性，支持肿瘤免疫逃逸并导致了肿瘤的生长和侵袭。

第二篇近期的综述，重点从三个角度阐述了肿瘤与免疫：

1.DC功能障碍导致抗肿瘤CD8+ T细胞反应缺陷；2.肿瘤消除、调节或改变HLA-I抗原呈递；3.肿瘤隐藏抗原呈递缺陷，逃避NK细胞的识别和杀灭。

文章发表于2021年5月的《Nature Reviews Cancer》上。

为了诱导有效的抗肿瘤反应，抗原呈递必须完成两件事：首先，癌症新抗原必须被专业的抗原呈递细胞（pAPC）吸收，主要是树突状细胞（DC），并且交叉呈递以启动未成熟的CD8+T细胞。第二，新抗原必须由肿瘤细胞直接呈现，以便被启动的CD8+T细胞识别和杀死。

肿瘤在这两个步骤中发展多种机制来减少抗原呈递并逃避免疫识别，包括抑制DC功能以及通过干扰抗原处理和呈递机制下调肿瘤细胞对HLA-1的表达。

此外，HLA-I表达的丢失可以被自然杀伤（NK）细胞监测到并作为应激信号，然后可靶向于受应激细胞发挥杀伤作用（叫作“缺失自我”识别）。而反过来，肿瘤则会隐藏抗原呈递缺陷，逃避NK细胞的识别和杀灭。

下图依然是抗原处理和呈递机制。

一 DC与抗肿瘤T细胞免疫

DC在抗肿瘤T细胞免疫的启动和维持中起中心作用，在各种DC亚群中，1型常规DC（cDC1s）在抗肿瘤免疫中起着关键作用。抑制cDC1或cDC1前体在肿瘤部位的募集可能是限制抗肿瘤免疫发展的早期机制。

下图是树突状细胞和抗肿瘤免疫。

二 抗原提呈途径与抗肿瘤免疫

除了DC功能的改变限制T细胞启动外，肿瘤中还存在抗原提呈途径的改变，有时导致CD8+T细胞无法识别抗原。肿瘤减少其表面抗原呈递的机制有多种。

下图是癌症中抗原呈递的调节。蓝色表示正常呈递，而橙色部分表示HLA-I表达减少，肿瘤特异性的分子下调用一颗红星表示。

三 NK细胞与抗肿瘤免疫

理论上，HLA-I缺失表型可导致NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤。成功下调抗原呈递的肿瘤可能已经发展出几种策略来克服NK细胞的“自我缺失”监视。下图就展现了几种干扰NK细胞的肿瘤逃逸策略，比如HLA-E的高表达。

结语：许多免疫治疗依赖于CD8+T细胞识别和杀伤肿瘤细胞。这些免疫疗法依赖于肿瘤内树突状细胞启动的内源性T细胞和肿瘤细胞上HLA-I呈现的肿瘤抗原。虽然没有对所有癌症类型进行全面的研究，但迄今为止发表的报告表明，HLA-I可通过广泛的机制广泛调节其表面表达，而肿瘤也可能通过多种机制来减少其HLA-I的表达。了解这些对肿瘤的免疫逃逸以及免疫治疗必然是很重要的。