【肾世图卷】血尿的发病机制，与疾病的关联和诊断流程

既往肾世图卷介绍了蛋白尿的病理生理机制，分类，评估方法和对肾脏疾病的预测价值，本期将讨论肾脏病另一常见表现：血尿

血尿是希腊语haima(血液)和ouron(尿液)的组合

血尿的定义是，在至少两到三次不同的情况下，每个高倍视野中尿液中存在两个以上的红细，与外伤、运动、月经或性活动无关

显微镜下血尿(MH)通常由临床医生偶然发现，发生于泌尿道的任何部位并具有广泛的差异

鉴于范围广泛的潜在原因，医生面临着是否需要进一步检查和如何检查

除了确定病因，评估是否存在严重的医疗状况，同时避免不必要的检查，尤其是那些具有严重潜在风险的检查

然而现有指南的证据是有限的，主要基于专家意见

01流行病学

MH存在于相当大比例的成年人中

实际患病率尚不确定，因年龄、性别和其他患者特征而异

有些研究使用基于试纸的定义，而有些研究则依靠尿液显微镜来确定MH的存在，定义的不同也会影响患病率估计

2012年美国泌尿外科协会(AUA)MH评估指南引用的17项MH筛查研究中，患病率从低于3%到高于20%

02肾小球血尿的发病机制

肾小球血尿是肾小球滤过屏障功能障碍或损伤的标志

图示肾小球滤过屏障结构和红细胞排出导致血尿

根据其原发部位和组织病理学定位，血尿疾病可分为

(1) 肾小球内皮细胞和表层损伤

(2) 原发性和继发性 GBM 疾病

(3) 系膜沉积疾病

(4) 内皮下和上皮下沉积的疾病

(5) 足细胞相关疾病

(6) 其它

GWAS研究确定了六个与血尿相关的位点

表示血尿在各种疾病中的可能发病机制，血尿发生率及对CKD进展的影响

03与疾病的关联

除遗传性肾炎外，传统上认为孤立性肾小球MH与良性病程相关，然而情况可能并非如此

MH的存在与更严重的肾脏疾病(包括ESRD)的后续发展有关

图示患有持续性孤立性MH的青少年患ESRD的风险增加

图示Iseki等学者在日本追踪了超过100,000名IgA肾病个体，基于社区的尿液试纸筛查，随后17年的随访中监测了ESRD的发生率

前瞻性研究表明既往患有MH的患者中，蛋白尿的发生率为10%至11%。血尿与随后发生的蛋白尿之间的联系可能具有重要的临床意义

在66岁或以上的个体中，识别血尿和癌症诊断之间的时间间隔较长是膀胱癌死亡的独立预测因素

表示部分研究发现血尿与长期肾脏预后之间存在负相关，然而这种负相关在多变量分析中经常消失

来自临床和实验研究的数据确定了血尿是如何引起肾损伤的

实验证据支持红细胞释放的血红蛋白(Hb)、血红素、铁或其他分子在肾小管损伤发病机制中的作用

图示血红蛋白损伤肾小管上皮细胞的发病机制

小管上皮细胞通过megalin-tubilin受体系统摄取血红蛋白(Hb)。细胞内Hb解离成珠蛋白和血红素。血红素加氧酶1(HO-1)将血红素降解为胆绿素(Bv)、铁和一氧化碳(CO)。细胞中的血红素和铁积累会产生活性氧(ROS)、线粒体损伤、半胱天冬酶激活和细胞凋亡以及通过NF-kB转录因子释放促炎细胞因子

为了减少这些有害影响，游离活性铁储存在铁蛋白中，胆绿素被胆绿素还原酶(Bv-red)转化为胆红素。铁蛋白合成会因HO-1活性而增加，且HO-1活性产生的产物，如CO具有抗炎作用

临床数据还报道了肾小球肉眼血尿与AKI之间的关联

肉眼血尿发作是IgA肾病的典型表现。IgA肾病肉眼血尿发作期间AKI的真实发生率尚不清楚，一些研究报道该发生率可能>35%

AKI的可能性和严重性都会随着肉眼血尿的持续时间而增加

急性肾小管坏死和管腔内阻塞性红细胞管型是血尿相关AKI最突出的组织学特征

图示红细胞管型。

(A) 肾活检标本的显微照片示肾小管中血液的大体外观和(B) 管腔中的红细胞管型

免疫组织化学分析表明AKI的发生并非仅为管腔阻塞。患有IgA肾病和肉眼血尿相关AKI患者，肾小管细胞和巨噬细胞中的铁，HO-1表达增加以及铁负荷区域存在CD163阳性巨噬细胞。氧化应激标记物NADPH-p22 phox染色呈阳性。表明血红蛋白肾毒性参与了肾小球血尿相关AKI的发病机制

图示血红蛋白尿相关AKI患者的肾活检标本示

(A) 肾小管上皮细胞中存在棕色沉积物(HE)和肾小管细胞中的含铁血黄素(铁)沉积物(蓝色，Perl 染色)。(B) CD68(总巨噬细胞)和CD163(抗炎巨噬细胞)和氧化应激[血红素加氧酶-1(HO-1)和NADPH-p22 phox(p22)]染色

04诊断和鉴别诊断

MH可起源于泌尿道的任何部分，从肾小球到尿道

图示成人镜下血尿的诊断流程

发现尿液试纸呈阳性时，几天后应重复检测，以排除MH的任何短暂原因，例如身体活动、性交或月经。如果试纸仍然呈阳性，则应进行尿液显微镜检查以识别红细胞并确定其形态

如果看到畸形细胞或红细胞管型，提示肾小球病因，则可能不需要泌尿系统影像学和膀胱镜检查，应及时评估肾功能和尿蛋白排泄

尿液试纸测试

常用的试纸测试包括用缓冲有机过氧化物(3,3',5,5'-四甲基联苯胺和二异丙基苯二氢过氧化物)还原的联苯胺化合物

当试纸浸入含有氧化底物的尿液中时，会发生显色反应

某些物质可能会导致假阳性试纸反应：次氯酸钠、植物或细菌来源的过氧化物酶以及精液

尿液中抗坏血酸水平非常高可能会产生假阴性结果

表示不同定义的异常尿镜检查结果诊断肾小球疾病的敏感性和特异性总结

图示根据相关疾病(包括泌尿系统癌症)的风险因素的存在，对无症状显微血尿进行风险适应调查的流程

表示根据国际指南建议调查无症状显微血尿的定义和建议措施

图示儿童镜下血尿的评估流程

虽然血尿很常见，但没有统一的、国际公认的、基于证据的诊断评估方法

必须考虑血尿的所有潜在原因，并考虑所有个体风险因素，以便识别或排除需要治疗的潜在疾病需要前瞻性研究探讨如何更准确地监测血尿，监测血尿和调整治疗是否会改善肾脏结局。

Ref

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by 肾世风云 · 钟钟