【淋巴瘤大讲堂】ADC：打入癌细胞内部杀敌的“魔法子弹”

1、什么是CD30？

CD30于1982年被发现，是一种分布在T细胞、B细胞等免疫细胞以及多种淋巴瘤细胞膜表面的“跨膜糖蛋白”。“跨膜糖蛋白”，顾名思义就是贯穿细胞膜两端的蛋白，一部分在细胞外、一部分在细胞内，在结构上就分为细胞外区、跨膜区和细胞内区等多个部分1。

细胞膜表面有许多种不同的膜蛋白，不同的蛋白功能各不相同，它们会参与物质运输、信号传递等许多环节2。如果依据功能来分类，那么CD30是跨膜糖蛋白当中的一种受体蛋白，主要通过参与信号传递影响所在的细胞3。

受体蛋白需要与配体结合，从而接收细胞外的信号，调节细胞的各种行为。而CD30对应的配体CD30L也是一种跨膜糖蛋白，它一般“长在”其它细胞的表面，与CD30完成结合3。

从理论上说，CD30能够激活影响细胞存活、增殖、凋亡、免疫反应的多种通路，因此对细胞可能有着广泛的影响1。

2、CD30和哪些血液肿瘤相关?

1982年，德国科学家第一次发现CD30，就是在霍奇金淋巴瘤（HL）细胞（以及一小部分正常免疫细胞）表面找到了CD304。

后来科学家又在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等多种血液系统肿瘤中，发现CD30的普遍存在，CD30也是一部分淋巴瘤确诊和鉴别诊断过程中的重要指标5。

3、靶向CD30的药物，如何治疗霍奇金淋巴瘤?

（1）在介绍如何治疗之前，我们先来了解一下如何检测CD30。

目前临床最常用的CD30检测方法主要有免疫组化（IHC）法和流式细胞术6-7：

• 免疫组化法是对手术切除或活检取得的组织进行切片、处理和染色，然后判读结果7；

• 流式细胞术则是在流动的状态中，检测细胞表面是否存在CD30，适用于外周血、骨髓和体液样本6。

（2）理想的癌症治疗靶点，应该具备两大条件8：

• 药物能够结合靶点，并且在结合之后显著影响靶点的功能，从而发挥抑癌的治疗效果；

• 靶点尽量只在人体的一部分组织细胞中表达，最好只在癌变的细胞中表达，这样正常的组织和细胞就不会被靶向药物误伤，导致副作用。

CD30符合癌症治疗靶点的需求：

√ CD30存在于多种淋巴瘤表面； 

√ CD30很少在正常的组织和细胞中出现5；

√ CD30可能会影响淋巴瘤的发病和疾病进展；

√ CD30能够被单克隆抗体结合4，具有“成药性”。

（3）靶向CD30的药物如何治疗霍奇金淋巴瘤？

最早尝试用来治疗CD30阳性肿瘤的药物是单克隆抗体，它与癌细胞表面的特定抗原结合后，会提示人体的免疫系统“此处有敌人”，激活免疫细胞来攻击癌细胞9。

单克隆抗体对正常组织和细胞影响很小，相比化疗药物，治疗更加精准。

但临床早期研究却显示，在治疗HL、ALCL等淋巴瘤患者时，靶向CD30的单克隆抗体疗效并不明显，只有少数患者的肿瘤明显缩小，达到缓解标准1，这说明单纯的单克隆“裸”抗体还不够战胜肿瘤。

随着医学的不断发展，科学家们在单克隆抗体的基础上进一步升级改造，得到了许多新型药物，其中挂上细胞毒性药物的单克隆抗体，也就是“抗体偶联药物”（ADC），已经脱颖而出1。

研究发现单抗结合CD30后，会被吞进癌细胞内10。将单抗换成抗体偶联药物，那么抗体被内吞后，细胞毒性药物就会在癌细胞内被释放，从内部杀伤癌细胞11。

抗体偶联药物能够克服传统化疗不够精准、单克隆裸抗体疗效有限的不足之处，从而更好地抗击癌症12。

首个获批用于治疗cHL的抗体偶联药物——维布妥昔单抗（BV）13，就是在靶向CD30的单克隆抗体（SGN-35）基础上，搭载细胞毒性药物制成的。

实验室研究证实，抗体偶联药物确实能“从内部杀伤”癌细胞14，而且维布妥昔单抗杀伤癌细胞的效果，也比单克隆“裸抗体”更好13。

2020年5月14日，注射用维布妥昔单抗经国家药品监督管理局正式批准进入中国，获批适应症为成人CD30阳性的复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)和复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的治疗。

专家介绍

白鸥  

吉林大学白求恩第一医院 血液科副主任

吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组 委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委

CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委

中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会 常委

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会 常委

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心 淋巴瘤专科建设项目 临床组专家 

吉林省慢淋工作组组长

吉林省卫生系统拔尖人才

发表论文89篇，第一及通讯作者SCI收录论文29篇

获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题27项

参考文献：

1. van der Weyden CA, et al. Blood Cancer J. 2017;7(9):e603.

2. Guna A, Hegde RS. Curr Biol. 2018;28(8):R498-R511.

3. Croft M. Nat Rev Immunol. 2003;3(8):609-620.

4. Schwab U, et al. Nature. 1982;299(5878):65-67.

5. Pierce JM, et al. Expert Rev Hematol. 2017;10(1):29-37.

6. Sotomayor EM, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2014;12(4 Suppl 10):1-22.

7. 张智弘. 中华病理学杂志. 2022;51(4):287-289.

8. Paananen J, et al. Brief Bioinform. 2020;21(6):1937-1953.

9. Zahavi D, et al. Antibodies (Basel). 2020;9(3):34.

10. Hansen HP, et al. Int J Cancer. 2002;98(2):210-215.

11. Weiner GJ. Nat Rev Cancer. 2015;15(6):361-370.

12. Fu Z, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.

13. Francisco JA, et al. Blood. 2003;102(4):1458-1465.

14. Okeley NM, et al. Clin Cancer Res. 2010;16(3):888-897.

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编辑&排版：秋识 | 审核：李硕

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