抗生素对细菌产生耐药性进展

抗生素耐药性的发展是细菌学家在理论上非常感兴趣的现象，并且有一天可能会成为临床医生主要关注的问题。我将把我的讨论限制在青霉素和链霉素上，这两种抗生素在临床和实验上得到了最深入的研究，因此积累大量知识经验。必须记住，敏感性和抵抗力是相对的。按照惯例，当微生物需要比同一细菌物种的大多数其他菌株更多的抗生素来防止其繁殖时，术语耐药性适用于微生物。就青霉素而言，幸运的是，很少有易感细菌菌株对人体血液中通常可达到的浓度具有抵抗力。一些葡萄球菌菌株是相对耐药的，少数是高度耐药的。高度耐药的葡萄球菌将这种特性归功于它们产生青霉素酶的能力，青霉素酶是一种有效抑制青霉素作用的酶。因此，这些青霉素酶对高浓度药物具有抗药性。一些早期报告描述10%到15%的葡萄球菌对治疗剂量具有耐药性，报告是在剂量比今天小得多的时候做出的。获得性耐药性——即先前敏感的微生物对青霉素产生耐药性——在人类感染治疗期间很少在临床上观察到。这有两个原因：首先，细菌对青霉素产生耐药性的速度如此之慢，以至于大多数感染在可检测到的耐药性还没有来得及发展之前就已经得到控制。其次，青霉素现在已经变得如此丰富，通常使用的剂量大大超过控制治疗中感染所需的最低剂量。因此，除非在极少数情况下，这种过量提供足以弥补发生的任何阻力增加的安全边际。必须小心不要被误导为获得性青霉素耐药性的诊断。尽管感染是由对青霉素敏感的生物体引起的，但由于对青霉素治疗无反应，因此认为感染具有抗药性的情况并不少见。在这种情况下，必须确保感染是由引发它的同一菌株维持的，因为青霉素耐药微生物的继发感染通常是药物无法控制感染的原因，而不是疾病的实际发展。青霉素耐药,另一方面，在链霉素的情况下，细菌以更快的速度获得耐药性。例如，已经注意到，易感细菌在培养基上仅经过两到三次转移就获得如此高的耐药性，以至于它们能够在每立方厘米含有多达 75,000 个单位的培养基上繁殖。这一发现与临床观察相吻合，即人类泌尿道感染必须在几天内得到控制，否则它们将对药物的最大耐受剂量产生完全耐药性。在寻找对这种快速获得链霉素耐药性的解释时，我们最近发现，在含有超过普通杀菌浓度的链霉素的培养基上初步培养易感菌株时，出现了两种脑膜炎球菌耐药变体。总而言之，青霉素耐药性在确实发展时进展缓慢。它尚未成为严重的临床问题，因为大多数感染在任何明显程度的耐药性来得及发展之前就已得到控制，也因为目前大多数患者接受的青霉素剂量足以超过所需的最低剂量，所以治疗过程中会出现的耐药性增加。

另一方面，链霉素耐药性会迅速发展。这已在临床和实验中观察到。这是由于细菌产生了由突变引起的链霉素耐药性变体。已经针对几种细菌物种描述了这样的变体。就脑膜炎球菌而言，已观察到两种链霉素耐药性变体，其中一种值得注意，因为它需要链霉素才能在体外和体内生长。

JAMA. 2022;328(20):2074. doi:10.1001/jama.2021.17225

打赏