肠道在重症医学中的核心作用

摘要

由于常规抗生素治疗和其他环境因素导致肠道生态失调，危重患者的肠道菌群(GM)早期受损。GM沿着代表关键器官间串扰的几个轴与人体的其余部分建立连接，一旦被破坏，在许多疾病及其并发症的病理生理学中起主要作用。这种交流的关键参与者是转基因代谢物，如短链脂肪酸和胆汁酸、神经递质、激素、白介素和毒素。重症患者在肠道和身体其他部分之间的多个连接的十字路口徘徊。在ICU中利用GM可以改善一些挑战的管理，如感染、创伤性脑损伤、心力衰竭、肾损伤和肝功能障碍。不同临床条件下转基因影响分子通路的研究仍处于早期阶段，在危重患者中缺乏证据。本综述旨在描述危重疾病中的生态失调，并为重症医生提供潜在的辅助策略(如营养、益生菌、益生元和合生素补充、吸附性木炭、β -内酰胺酶和粪便微生物移植)来调节ICU患者的GM并试图恢复真生物状态。人体细胞总数约为30万亿，而寄居在人体中的微生物数量比人体细胞综述还要多。它们共同构成了人体微生物群，代表了器官本身。大多数微生物群定植于肠道，并与其宿主建立共生关系。健康人的肠道菌群(GM)包含所有三个主要的生命域:细菌、古菌和真核生物。中细菌结构域代表最多。已知的菌门有6个。厚壁菌门和拟杆菌门数量最多，其次是放线菌门和变形菌门。GM的组成因个体而异，在一生中由于内在因素(如年龄和遗传)和外在可改变因素(如饮食、环境和药物使用)而改变。在健康个体中，GM具有独特的功能，包括调节肠上皮细胞更新、代谢和抗菌作用，以及改善葡萄糖敏感性、减少系统性炎症甚至长寿等全身活动。疾病和药物会破坏GM平衡。在重症监护病房(ICU)中，患者受到抗生素、胃肠道传输改变、营养改变和脓毒症等因素的影响，共同导致GM失衡，即生态失调，其最常见的症状是腹泻。90%的肠道菌群在入住ICU后6 h内消失。ICU患者细菌多样性和变异性较低，条件致病菌相对于共生菌富集。条件致病菌多为革兰阴性需氧菌，如肠杆菌科;革兰阳性菌，如葡萄球菌属、肠球菌属。这种不平衡会导致危重患者的白色念珠菌过度生长，而有益菌如瘤胃球菌属、假丁酸弧菌属和普拉梭菌属则较少出现。由于这些原因，危重患者的GM被定义为“病理菌群”(pathobiota)(图1)。GM还是“多药耐药”细菌(MDROs)的主要储存库:最初，这些细菌会被常驻的有益菌所拮抗，但随后，随着抗生素的清除，MDROs会取代它们，并可能在住院期间促进感染。P1：ICU 微生物群向致病菌群的转变是由抗生素和 ICU 特异性治疗驱动的，如人工喂养、机械通气、质子泵抑制剂、血管加压药和阿片类药物。在重症患者中，生态失调可被认为是一种器官功能障碍。这篇综述旨在描述这种损伤，并为重症医师提供有关目前可用于调节 ICU 患者 GM 的策略的观点。

肠道菌群和宿主

GM 与其宿主相互作用（图 2），科学家们才刚刚开始描述 GM 的组成和在健康和疾病中的功能。本段描述了 GM 的功能及其与身体的相互作用，重点关注重症患者。GM 沿着几个轴与其宿主交互。GM 处于多个箭头的十字路口，这些箭头代表轴通信中涉及的分子通路。正文中有更多详细信息。SCFAs：短链脂肪酸。LCFAs：长链脂肪酸。FGF-19：成纤维细胞生长因子 。

肠-脑轴

血脑屏障 (BBB) 一直被认为是分子不可渗透的。然而，免疫细胞、神经递质和一些肠道细菌代谢物（短链脂肪酸、维生素、胆汁酸）可以通过它。这些分子影响记忆、学习、行为和运动。不平衡的分子通讯导致神经退行性疾病和神经精神疾病、创伤性脑损伤 (TBI)和脓毒症相关脑损伤。 肠脑轴 (GBA) 双向连接中枢神经系统和肠神经系统。它超越了单纯的解剖网络，包括免疫、内分泌、代谢和体液通讯途径。GBA 在 2000 年代初首次被描述，当时抗生素治疗的无菌 (GF) 或无特定病原体小鼠出现神经系统问题。GBA 将大脑的情绪和认知中心与肠道联系起来。乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌和链球菌产生乙酰胆碱、γ-氨基丁酸 (GABA) 和血清素。 血清素影响大脑功能、心脏、肠蠕动、膀胱控制和血小板聚集。精神病学和神经病学中基于血清素的治疗可调节睡眠、情绪和行为 。百分之九十五的血清素是由微生物在肠道中的色氨酸产生的。GM 还通过纤维发酵生产短链脂肪酸丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐。SCFAs 有助于维持肠道和 BBB 生理机能。GF 小鼠的肠道和 BBB 通透性增加，补充产生短链脂肪酸的酪丁酸梭菌可恢复肠道和大脑的稳态。 SCFAs 影响谷氨酸、谷氨酰胺、GABA 和神经营养因子的产生。丙酸盐和丁酸盐调节 5-羟色胺和儿茶酚胺合成酶的表达并调节细胞内钾水平。GBA 的生态失调通过炎症小体的产生与神经炎症相关联，炎症小体是先天免疫系统多蛋白寡聚体的生物复合物，可激活炎症反应。被病原体或应激信号激活后，炎性体聚集，产生促炎细胞因子 [例如，白细胞介素 (IL)-1 和 IL-18]，这些细胞因子与神经免疫调节、神经炎症、神经变性和细胞焦亡有关 。GM 和炎症小体密切相关。事实上，炎性体结合病原体相关和/或危险相关的分子模式，肠道微生物携带的特定分子基序。因此，GM 成分的扰动可能会过度刺激炎症小体并损害 GBA 稳态，促进多发性硬化症中所见的神经炎症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经精神疾病和脓毒症。虽然没有可用的人体研究，但最近的一项临床前研究表明，当产生吲哚-3-丙酸（一种微生物神经保护代谢物）导致抑制 NLRP3 时，转基因技术如何通过改善神经系统结果在脓毒症相关脑病中发挥作用小胶质细胞中的炎性体激活和 IL-1β 分泌。在脓毒症引起的认知衰退模型中发现了类似的临床前结果，强调了 GM 菌群失调与大脑之间的联系。TBI 是危害 GBA 的另一个条件。非 ICU 患者的初步证据表明，原发性脑损伤会损害迷走神经核和孤束核，可能导致胃肠道自主神经功能障碍和肠漏症的发生，进而影响 BBB 的通透性，降低肠蠕动并导致免疫系统失调，如大鼠研究所示。

肠心轴

肠心轴是双向的。SCFA和尿毒症毒素 (UT) 等有益微生物代谢物连接了这种联系。生态失调和因此下调的 SCFAs 产生伴随着高水平的 UT 对肠心轴产生负面影响。在这种情况下，观察到较低的 SCFA 和较高的 UT 产量。这伴随着上皮功能障碍导致脂多糖和内毒素吸收增加，最终引发全身炎症反应。这一系列事件促进了动脉粥样硬化和心力衰竭 (HF) 的发展。相反，已经表明 HF 会导致生态失调，从而促进肠道屏障损伤，损害营养吸收，并引发恶性循环，导致有害微生物产物转移到体循环中，进一步加重HF。硫酸吲哚酚 (IS) 和对甲酚硫酸盐 (PCS)，以及源自色氨酸和酪氨酸发酵的 UT，在这方面起着关键作用。它们促进 klotho 缺陷和野生型小鼠的纤维化，对心脏和肾脏功能产生负面影响。此外，与常规饲养的小鼠相比，GF 小鼠的血管紧张素 II 诱发的高血压和心脏纤维化较少。心衰患者的观察数据显示肠道血流量减少和末端回肠和结肠水肿，这导致 GM 成分发生变化，弯曲杆菌、志贺氏菌和沙门氏菌富集。一些针对 GM 的 HF 治疗策略，例如益生菌补充剂和饮食，正在临床前和临床上进行测试。在大鼠缺血再灌注模型中，给予益生菌可减少心肌梗塞面积和重塑。在一项人体试验中，布拉氏酵母菌补充 HF 患者可改善左心室分数并减小左心房直径。然而，到目前为止，数据存在争议，可能是因为并非所有纳入这些研究的受试者都表现出不同程度的生态失调。研究 GM 操作治疗 HF 的 gutHeart 试验并未证实之前的发现，这可能是由于纳入的患者中缺乏明显的生态失调。高纤维饮食通过重塑肠道微生物群落 GM 和增加产醋酸细菌的丰度来预防高血压小鼠的高血压和心脏肥大，心力衰竭事件，从而改善动脉顺应性、运动耐力和生活质量。胆碱是另一种与 HF 相关的可溶性营养素。在喂食胆碱补充饮食的野生型小鼠中，HF 更严重。某些肠道细菌，如肠杆菌科，可将胆碱代谢为三甲胺 (TMA)。TMA 应保留在肠道中；然而，在继发于其他病理状况的肠漏情况下，TMA 可以转移到肝脏，在那里它被转化为氧化三甲胺 (TMAO)，导致肝脏和心脏损伤。生态失调还会促进动脉粥样硬化。事实上，喂食低胆固醇饮食的 GF ApoE 缺陷小鼠比常规饲养的小鼠有更多的动脉粥样硬化斑块。然而，当与Akkermansia muciniphila一起给药时，可防止内毒素血症引起的炎症，它们会出现较小的动脉粥样硬化斑块。由于新出现的数据显示 GM 在心脏病发作或进展中的作用，并且临床前研究开始为干预奠定基础，因此缺乏关于这些策略在危重患者中的潜力的数据。

肠肺轴

有证据表明，肺和肠道也相互交流，它们的同源微生物群之间的复杂通路加强了肠肺轴 (GLA)。双歧杆菌、Akkermansia和Faecalibacteria减少的新生儿肠道生态失调可能导致与儿童特应性和哮喘相关的 CD4+ T 细胞功能障碍。IBD 患者患肺部疾病的风险更高。事实上，IBD 患者通常有大小气道功能障碍、阻塞性和间质性肺病并且，即使没有症状，也可能出现早期呼吸道症状，可能导致支气管扩张、马赛克灌注和空气滞留，表明闭塞性细支气管炎和小叶中心结节以及支气管线状混浊细支气管炎或支气管扩张伴粘液分泌。结肠切除术后早期，一些 IBD 患者出现呼吸道症状。在这些患者的痰液培养中未发现细菌病原体，需要进行皮质类固醇治疗，这表明肺损伤是由炎症而非感染引起的。SCFA 可能在呼吸道中充当抗炎分子和屏障保持器。给予高纤维饮食的小鼠显示出高肠道 SCFAs 水平。在肺组织中未发现 SCFA，但它们的水平促进了树突状细胞造血并激活了气道中的 T 辅助 2 效应细胞，建立了事实上的肠-骨髓-肺轴，保护小鼠免受过敏性肺部炎症。野生型小鼠用抗生素耗尽了 GM，随后鼻内感染了肺炎球菌肺炎，然后进行了粪便微生物移植，由于 GM 的有益重塑，它们具有增强的初级肺泡巨噬细胞功能。GLA 可能是肠道到肺部细菌迁移的途径。在最近的一项病例对照研究中，克雷伯氏菌和肠球菌物理转移到血流和肺系统，导致脓毒症，破坏 GM 多样性和抗生素耐药细菌的富集，从而导致继发性血流和腹部感染。急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 也可能与 GM 生态失调有关，因为 ARDS 患者在肠道和肺部出现肠杆菌科富集，同时表现出较低的细菌多样性。

肠肾轴

GM 失衡也与肾脏疾病有关，包括急性肾损伤 (AKI) 和慢性肾脏疾病 (CKD) 。UT、SCFAs 和 D-丝氨酸建立了所谓的肠-肾轴。IS、PCS 和 TMA 的异常水平会导致肾小管细胞功能障碍、瘙痒、疲劳、神经损伤、凝血和内皮功能障碍、矿物质骨病、心血管损伤和胰岛素抵抗的发生，尤其是在受慢性肾病影响的患者中(CKD)。肾功能衰竭会导致血液和肠道中的尿素浓度升高。这会导致具有脲酶活性的肠道细菌过度生长，将尿素转化为氨，导致生态失调。接受血液透析的 CKD 和终末期肾病 (ESRD) 患者显示出粪杆菌属以及双歧杆菌科和普氏菌科的富集。相反，在接受腹膜透析的 ESRD 患者中，大肠杆菌属和肠杆菌科-肠球菌科占优势。UT 也在 AKI 中积累，但这种关联的根本原因仍未被发现。肾脏也表达 SCFAs 受体。嗅觉受体 78 (Olfr78) 是一种肾脏 SCFA 受体，可促进肾素分泌。在实验性小鼠 AKI 模型中，丁酸盐减少活性氧和几种促炎细胞因子的产生，并通过抑制参与肾小球病进展的组蛋白脱乙酰酶发挥直接的表观遗传活性 。在补充了 SCFA 的小鼠中，肾Toll 样受体 4mRNA水平较低，并且炎症得到抑制。此外，双歧杆菌在先前遭受双侧肾缺血再灌注损伤的小鼠中补充 BGN4 可通过调节炎症免疫反应减轻 AKI 的严重程度。游离 D-氨基酸由小鼠体内的细菌产生 ，并在包括肾脏在内的多个器官的生理学中发挥作用。事实上，小鼠 AKI 相关的生态失调会导致与肾损伤加重相关的较低 D-丝氨酸。口服 D-丝氨酸可减轻肾损伤，这表明 D-丝氨酸具有肾脏保护特性]。在同一项研究中，作者还表明 AKI 患者肾功能受损与 D-丝氨酸水平之间存在直接相关性 。尽管缺乏这种关联的机制，但这些数据表明 D-丝氨酸水平可能是 AKI 患者的生物标志物。

肠-肝轴

门静脉、胆道树和体循环连接肠道和肝脏。肝脏通过产生胆汁酸 (BA) 与肠道相互作用，而肠道通过代谢胆汁酸 (BA)、氨基酸和外源成分（如酒精和胆碱）与肝脏相互作用。血液中的膳食分子、异生素、游离脂肪酸、胆碱和乙醇代谢物加强了这种串扰。几个信号线索通过 GM 代谢。事实上，肠道菌群失调会导致多种肠道-肝脏疾病。粪肠球菌导致酒精性肝病 (ALD) ，肺炎克雷伯菌导致非酒精性脂肪性肝炎、鸡肠球菌与自身免疫性肝炎发病有关。BA 有助于小肠吸收膳食脂肪和脂溶性维生素，并通过与法尼醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1 结合充当信号分子。这触发了分子事件，影响它们自身的肝脏合成（通过 FXR-FGF19 双核的作用）以及葡萄糖和脂质稳态。当 BA 和 GM 相互交流时，破坏这种微妙的平衡会导致肠道屏障受损、炎症，甚至导致癌症的发生和发展。受损的肠道屏障允许细菌进入门静脉并到达肝脏，加剧肝脏和肠道疾病。Akkermansia muciniphila是一种定植于肠道粘液的革兰氏阴性厌氧菌，在肝损伤中减少。在这方面，通过施用半合成 BA 和 FXR 配体恢复 BA-FXR 生理机能的胆管结扎小鼠显示出恢复的肠道屏障完整性和Akkermansia muciniphila富集。由破坏上皮完整性的病原菌引起的屏障丧失可通过引发全身性炎症而导致脓毒症，反过来，脓毒症会增加肝损伤的风险。 有趣的是，这些研究表明，在 ICU 脓毒症患者中使用 GM 可能会预防脓毒症引起的肝损伤。SCFA 和 LCFA 是肠-肝信使。对啮齿动物的研究表明，减少 SCFAs 会增加肠道通透性，而减少 LCFAs 会减少管腔乳酸杆菌。补充乳杆菌属。动物模型中的益生菌可改善肠道屏障的完整性，抑制感染性细菌（如艰难梭菌和产气荚膜梭菌、空肠弯曲杆菌、肠炎沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耶尔森氏菌）的定植，并缓解肠道炎症。胆碱代谢成卵磷脂，有助于极低密度脂蛋白肝排泄。低胆碱可能导致肝脂肪变性。卵磷脂水平取决于宿主的胆碱到卵磷脂的转化。肠细胞代谢的任何损害都可能通过减少卵磷脂供应而损害肝脏。个性化营养可以减缓胆碱-TMAO 通路以防止肝损伤。急性（由没有潜在肝病的毒素或感染引起）或慢性（由预先存在的肝病引起）肝功能障碍在 ICU 中很常见。尚无研究探索使用 GM 调节剂在 ICU 中预防或治疗肝功能障碍。先前关于益生菌/益生元/共生素、粪便微生物群移植 (FMT) 和噬菌体在非酒精性脂肪肝和酒精性肝病中的辅助作用的研究可以为他们未来的就业奠定基础其他临床环境。

利用危重病人的微生物群

尽管数据不断涌现，但缺乏人体研究，尤其是对危重患者的研究，应在临床试验中扩展和验证可用数据。此外，正如 TMAO 和 D-丝氨酸所显示的潜力所示，应在该领域进一步努力解决生物标志物的发现问题。GM 操作可用作危重患者某些合并症的辅助策略。表1提供当前临床前和临床试验的概述，这些试验具有可能应用于 ICU 的证据等级。此外，我们提出了一个潜在的策略（图 3)，其中营养是管理 ICU 患者菌群失调的第一步也是最简单的一步，其次是益生菌、益生元、合生元、β-内酰胺酶、吸收性木炭给药，最后是 FMT。这些治疗方法需要经过高水平证据的验证，才能在 ICU 中常规应用。必须极其谨慎地使用它们，以便为患者量身定制具有理想疗效和安全性的方法。

营养

不同的饮食模式可以以不同的方式调节 GM。数量、质量、纤维含量和饲养方式会影响 GM 的丰度和多样性。ICU 患者可能会禁食或限制营养，导致生态失调和细菌代谢物水平受损。危重病患者的营养是复杂的话题，证据有限。然而，据观察，肠内营养 (EN) 比肠外营养 (PN) 对 GM 更有益。PN 提高野生型小鼠的拟杆菌水平和肠道通透性 ，而 EN 不存在这些影响。GM 受 EN 配方中常量营养素与纤维比率的影响。高蛋白质和动物脂肪负荷会丰富转基因拟杆菌，而富含碳水化合物的饮食会增加普雷沃氏菌菌株。低纤维摄入量会影响肠道上皮完整性、粘液层厚度和致病菌株的富集。EN 应优于 PN，以保持肠道屏障完整性，防止绒毛萎缩，促进生态平衡，最终导致死亡率和发病率降低并减少感染并发,总之，配方选择要慎重。据观察，喂食膳食乳化剂的小鼠表现出与结肠炎和代谢综合征相关的 GM 失衡。由于 EN 配方包括防腐剂和乳化剂，如大豆卵磷脂和甘油衍生物，它们可能会伤害 ICU 患者。

益生菌、益生元、合生元

益生菌

益生菌是活的微生物，当补充足量时可为宿主提供健康益处。益生菌促进生态平衡，减少肠道细胞凋亡，并支持免疫系统。一项荟萃分析分析了约 2900 名重症患者在 ICU 中使用益生菌的几项试验，报告说布拉氏酵母菌、乳酸杆菌属和双歧杆菌属等菌株。与减少感染有关，特别是在患有呼吸机相关性肺炎 (VAP) 并接受抗生素治疗的患者中，但不会增加存活率。相反，最近的一项研究并未证实鼠李糖乳杆菌 GG在降低 ICU 患者 VAP 发病率方面的有益作用。 另一项对 4893 名患者进行分析的荟萃分析表明，益生菌可减少 VAP、ICU 住院时间和抗生素治疗时间；然而，治疗方法和患者类型的高度可变性阻碍了使用益生菌作为 VAP 预防措施。益生菌对特定患者亚群（例如多发伤患者）的其他积极作用包括改善临床状况、减少血管加压药的使用、降低“序贯器官衰竭评估”(SOFA) 评分以及缩短 ICU 停留时间。特别是，机械通气下多发伤患者的四种益生菌制剂将 VAP 的发生率从安慰剂组的 23.8% 降低到干预组的 11.9%。最近发表了另外三项荟萃分析，分析了危重患者使用益生菌预防 VAP 或死亡率和 ICU 获得性感染的情况。一致地，作者得出结论，益生菌给药是安全和有益的，并且可以降低 ICU 感染的发生率，尤其是 VAP，其预防对创伤患者最有效。相反，最大的网络荟萃分析（包括来自 31 项随机对照试验的 8339 名患者）主张应进一步研究益生菌的安全性，尤其是危重患者，因为在某些情况下，高剂量与感染并发症的增加有关，例如如脓毒症、肺炎、脓肿和由菌血症和真菌血症引起的心内膜炎。ICU 益生菌的其他潜在适应症包括脓毒症、TBI，以及最近的 SARS-CoV-2 感染。自 2007 年以来，肠道被概念化为一种“发动机”，当它受损时，可能会导致全身炎症和多器官衰竭。实验证据表明，普拉梭菌作为一种益生菌菌株可能会在脓毒症期间减弱全身炎症，因为它会产生一种抗炎肽，可以抵消小鼠化学诱导的结肠炎。此外，每天口服摄入鼠李糖乳杆菌 GG 和长双歧杆菌已被证明可以降低脓毒性腹膜炎小鼠模型的死亡率并改善肠上皮稳态。益生菌也可能是 TBI 的有效资产，如在遭受创伤性脊髓损伤并补充 VSL#3（八种细菌菌株的混合物）的小鼠中所示。这种干预支持小鼠在肠道中的免疫反应和更好的运动恢复，改善受伤后的结果。SARS-CoV-2 大流行影响了医学的各个领域，包括重症监护，其中每种病毒变体对重症患者的影响不同。益生菌在重症病房感染患者中的作用尚未得到系统研究。然而，它们的补充可能会影响宿主的免疫反应。研究补充益生菌对 SARS- CoV -2患者影响的临床试验正在进行或最近已经完成。新出现的证据表明，补充益生菌可调节免疫功能并减少继发感染。下一代益生菌正在开发中。SER-109 是通过移植具有酒精引发的大量孢子形成的粪便微生物群获得的。这种新型益生菌可降低根据指南接受抗生素治疗的患者复发性艰难梭菌感染 (RCDI) 的风险。

益生元和合生元

益生元是肠道细菌的特定营养素，而合生元则结合了益生元和益生菌。它们都可以用于调节 GM。一项荟萃分析表明，单独使用益生菌或合生元对 ICU 患者的感染发生率没有影响。相反，在 VAP 中，补充合生元似乎比单独补充益生菌产生更显着的益处，例如降低感染率。尽管通过使用营养、前、前和共生素来利用 GM 的证据不断涌现，但仍然缺乏描述已发表观察结果的精细机制，这使得从工作台到床边的转化变得复杂。此外，应谨慎行事。安全性研究势在必行，因为策略并非没有缺陷，正如最近的一项回顾性研究所证明的那样，该研究表明益生菌给药与益生菌相关中心静脉导管感染增加之间存在相关性，导致死亡率增加。

β-内酰胺酶

ICU 患者的 GM 变化主要是由于广谱抗生素，但并非都引起生态失调。抗生素管理包括从广谱分子转为窄谱分子并尽可能缩短抗生素疗程。在用氨苄西林治疗的犬中使用 β-内酰胺酶可降低其空肠浓度并阻止其到达结肠。这种方法可以减轻抗生素对结肠微生物群落的负面影响。Ribaxamase（以前称为 SYN-004）是一种口服 β-内酰胺酶，含有静脉注射青霉素和头孢菌素，在预防接受头孢曲松治疗的下呼吸道感染住院患者的生态失调方面显示出可喜的结果。 一项 2b 期研究表明，干预组的 RCDI 风险降低。这种减少发生在大环内酯加头孢曲松或单独使用头孢曲松时。当与他唑巴坦和舒巴坦等 β-内酰胺酶抑制剂一起给药时，利巴沙胺酶也有效。此外，一项评估口服 SYN-004 在接受同种异体造血细胞移植的成年患者中的安全性、耐受性和有效性的 1b/2a 期临床试验研究也在进行中。

吸附炭

使用吸附木炭是防止抗生素引起的生态失调的另一种方法。Dav-132 是一种正在积极研究的基于木炭的吸附剂。它是为必须接受治疗以预防感染的肿瘤患者开发的。Dav-132 旨在在抗生素开始损害 GM 之前在回肠、盲肠和结肠中发挥作用。一项 2 期试验证实，Dav-132 可以安全地用于患者，因为它具有良好的耐受性，并通过改善艰难梭菌定植抗性来促进 GM 多样性]。值得注意的是，一项针对莫西沙星诱导的艰难梭菌的仓鼠的研究感染表明，适用于小鼠的 Dav-132 的改良版本，即 Dav-131，可以通过降低无粪便莫西沙星浓度以剂量依赖性方式降低死亡率。因此，尽管缺乏对危重疾病的研究，但 Dav-132 可能与益生菌一起成为一种额外的工具，以降低 ICU 患者的 RCDI 发生率和进展风险。

粪便微生物群移植

FMT 是一种医学技术，将来自“健康”供体的粪便输送给生态失调的患者以恢复生态。FMT 样本包含肠道中天然存在的所有微生物及其所有相关代谢物。因此，这种治疗可能比其他治疗更好地恢复生态失调。但是，此过程并非没有风险。事实上，不需要的和/或未检测到的病原体也可能从供体传递给受体受试者，有时甚至会出现致命的并发症。在一份病例报告中，两名患者在 FMT 后出现耐药大肠杆菌菌血症，导致一人死亡， 因此，应格外小心，尤其是对于感染风险较高的危重患者。2017 年，欧洲共识会议的专家小组起草了 FMT 建议。迄今为止，FMT 的主要适应症是复发性 RCDI 感染，其疗效优于抗生素。然而，它的应用目前正在其他条件下进行试验，并有可能在危重患者中进行研究，特别是消除肠道 MDRO 负担和管理 ICU 常见疾病，如 TBI 、脓毒症和多器官疾病故障 (MOF) 。一组受 RCDI 影响并伴有生态失调和严重胃肠道症状的患者在 FMT 后明显改善，这可能是通过增加耐药性 MDRO 的肠道定植。有趣的是，用于脓毒症的 FMT 也已成功用于不明原因的感染性休克伴大量腹泻或抗生素给药相关腹泻的患者。在小鼠模型中，FMT 已被证明可以促进生态平衡，在该模型中，从脓毒症患者收集的粪便给药后会诱发脓毒症。FMT 也在 TBI 中进行了研究，它会导致自主神经失调、血脑屏障完整性受损、肠粘膜损伤和脑免疫失调。最近的一项研究使用受控皮质撞击模型评估了 TBI 后 FMT 对大鼠的影响，表明该策略可以有效恢复生态平衡并解决神经功能缺损。新兴文献代表了在不同 ICU 条件和并发症中利用 FMT 的很好的起点。尽管欧洲规范 FMT 使用的指南已经到位，但应启动有针对性的随机对照试验，以探索该程序在 ICU 中的安全性和有效性，而不会使患者面临停用抗生素后的风险，这是 FMT 方案的关键步骤。Rehorová 等人提出了危重患者 FMT 的实验性标准化操作程序，使用灌肠进行的两个月隔离冷冻多供体移植（7 名供体，每个供体 50 毫升，最终移植 350 毫升）。FMT 应在最后一种抗生素后 48 小时进行，以最大限度地植入。出于安全考虑，新研究应包括血液动力学稳定且无穿孔粘滞或免疫麻痹患者。

结论

最近的证据表明，危重患者表现出GM的改变，称为病理菌群。病理菌群组成是导致临床并发症的主要原因之一。宏基因组学和元代谢组学研究正在不断发展，并剖析了导致不同ICU条件下生态失调的机制。在ICU患者中应用GM是一项有趣的研究，本文总结了目前可获得的结果，并概述了潜在的策略。以肠道细菌为靶点有可能保持或恢复屏障的完整性，从而对ICU患者出现的器官功能障碍启动有益的级联反应。为重症患者设计的新研究应加强现有的证据，如益生菌预防VAP, FMT治疗RCDI和MDRO定植，个性化营养和抗生素“损害控制”工具预防和解决生态失调，并有潜力发现关键的生物标志物，根据感染风险、免疫反应和炎症状态分层患者，并识别联合治疗/辅助治疗的应答者和无应答者。重症监护医师在肠道和身体其他部分之间的多重连接之间来回切换。阐明这种沟通方式可以将他们转变为现代的“肠道重症医师”，站在重症管理的第一线，将肠道作为一张“万事通”的卡片置于危重患者的中心。

Corriero et al. Critical Care (2022) 26:379 https://doi.org/10.1186/s13054-022-04259-8