学术争鸣丨重症肝病激素应用：能收到较好的效益？必须严格掌握指征？

糖皮质激素被国内外许多肝病医师用于治疗急性、亚急性和慢加急性肝衰竭，但疗效尚存争议，其原因可能主要与治疗人群的选择及开始用糖皮质激素治疗的时机存在差异有关。

在第十期“集思争鸣--乙肝云学院”上，围绕“重症肝病激素应用：能收到较好的效益？必须严格掌握指征？”这一辩题，由南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授、黄睿教授，浙江大学医学院附属邵逸夫医院阳乔教授组成的正方团队和昆明医科大学第二附属医院唐映梅教授、吕佳珺主治医师、王珊主治医师组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

重症肝病激素应用能收到较好的效益

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。从本质上讲，重型肝炎或肝衰竭是在肝内因素（如病毒性肝炎激活、酒精性肝炎、药物诱导肝损害）或肝外因素（如感染/脓毒症、出血缺血性改变）的诱因下出现的急性炎症状态，从而导致血管收缩，肝内循环功能障碍，有效循环血量减少，直至发生多器官功能衰竭。

单纯病因治疗，部分患者炎症控制仍不理想，因此需要抗炎治疗来逆转上述的状态。激素可以起到抗炎症、抗免疫、抗毒素、抗休克的作用。

激素与AIH

自身免疫性肝炎（AIH）是指机体对肝细胞产生自身抗体而导致的肝脏炎症性病变。临床特点为ALT/AST升高、自身抗体出现（ANA、SMA、LKM）、血清lgG水平升高、对激素治疗有效，指南中提出泼尼松联合硫唑嘌呤为一线治疗方案。急性起病的AIH应及时启动糖皮质激素治疗，防止急性肝衰竭（ALF）的发生，急性重症AIH患者可在排除感染或败血症的基础上，尽早用糖皮质激素（甲泼尼龙40-80mg/d）治疗，并同期进行肝移植术前评估。儿童AIH应立即启动糖皮质激素（或联合）免疫抑制剂治疗。

及时识别急性重症AIH（AS-AIH）并启动激素治疗可以避免肝移植或死亡。研究表明[1]AS-AIH患者激素组需移植48% ，而非激素组需移植达100%；对激素有应答者死亡率为0%，对激素无应答者死亡率40%。AIH肝硬化失代偿期患者评估后接受小剂量激素治疗的患者，生存率也明显高于未治疗组[2]。

激素与SAH

糖皮质激素可以改善重症酒精性肝炎（SAH）短期预后，为肝移植争取时间。一项英国多中心、双盲、随机试验[3]，评估了泼尼松龙或己酮可可碱治疗SAH的效果。主要终点是28天内的死亡率，次要终点包括90天和1年后的死亡或肝移植。结果显示，糖皮质激素与28天病死率降低有关，己酮可可碱不能提高生存率。2016年的一项meta分析结果显示[4]，激素不会增加SAH患者细菌感染的发生率，以及感染相关的死亡率。

激素与DILI

从发病机制上看，药物性肝损伤（DILI）是由于药物-蛋白质复合物被抗原呈递细胞处理后，再被MHC II分子呈递，与CD4+T细胞受体结合引发一系列特异性免疫反应。受损肝细胞释放非感染性炎症模式损伤因子，损伤肠道上皮细胞的紧密连接，肠道菌群移位，引发系统性炎症反应。既往DILI被认为是“全或无”的特点，即肝移植/死亡，或者完全缓解。近年来，慢性DILI案例越来越多。

在DILI中，若伴发热、嗜酸细胞高、胆汁淤积和皮疹，有更强的激素应用指征。近年来，大家讨论激烈的话题，如AIH样DILI，或DILI诱导AIH，也说明DILI中存在自身免疫现象。一项单中心前瞻性随机对照研究[5]表明，糖皮质激素可以提高DILI持续生化学应答。研究中激素加甘草酸组的持续生化学应答率（SBR）为94.3%（33/35），而甘草酸组SBR为71.4%（25/35）。

免疫检查点抑制剂（ICI）相关肝炎，又称免疫相关性肝炎，是DILI中比较特殊的一种类型，各大指南指出，当此类型肝炎重度损伤时，需立即使用足剂量的激素或免疫抑制治疗。

激素与HBV-ACLF

HBV激活引起免疫-代谢失衡是决定慢乙肝相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）重症化转归的关键机制。HBV-ACLF患者的外周血转录组学研究显示，HBV-ACLF患者存在免疫-炎症的失衡，激素可显著降低HBV-ACLF患者腹水事件和院内死亡率，且并不增加重型HBV发生感染或出血的概率。

因此，正方认为激素在重症肝病的使用能获得较好的益处。

反方观点

重症肝病激素必须严格掌握指征

重症肝病的范畴是肝衰竭及肝衰竭前期。肝衰竭的自然史“时相”可分为上升前期、上升期、平台期和恢复期。肝衰竭各“时相”的病理机制与“三重打击”学说相对应：在上升前期，机体承受的打击以免疫损伤为主；上升期的初期以免疫损伤加缺血缺氧为主；上升期的中后期，内毒素血症也开始参与到对机体的打击中；到了平台期和恢复期，机体为免疫抑制状态，机体承受的打击主要以内毒素血症为主。

理论上，当机体处于免疫损伤为主的上升前期和上升期，使用糖皮质激素可能有利于肝衰竭的治疗，但是一旦机体处于免疫抑制状态，使用糖皮质激素则是弊大于利，而临床目前尚无可信的指标可以准确区分肝衰竭患者的免疫状态，因此，使用糖皮质激素需要谨慎。

糖皮质激素的有利之处是对抗过强的免疫状态、抗炎作用、稳定肝细胞膜、改善肾上腺皮质功能减退。弊端在于可能增加感染、消化道出血风险；导致糖脂代谢异常、钠水潴留、腹腔积液；激活乙肝病毒诱导细胞凋亡。糖皮质激素的使用是利大于弊，还是弊大于利，一直是讨论的焦点问题。

糖皮质激素的禁忌证及副作用

使用糖皮质激素也要注意患者是否存在禁忌证。

绝对禁忌证包括：活动性乙型/丙型肝炎病毒感染，未控制的感染（细菌、真菌等）。

相对禁忌证包括：现症感染或脓毒症，血糖控制不理想，消化道出血。

此外，糖皮质激素还有许多副作用，包括：增加感染风险，增加静脉血栓形成风险，代谢和内分泌效应（高血糖、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制），胃肠道不良反应（溃疡、出血等），神经精神效应（情绪不稳、躁狂、抑郁、谵妄等），骨骼肌肉效应（骨质疏松、骨质坏死、肌病等），心血管效应（液体潴留、高血压、心律失常）。使用过程中需要严密监测患者的副作用。

指南中糖皮质激素应用的推荐

2018年版《肝衰竭诊治指南》指出非病毒感染性肝衰竭，可考虑肾上腺皮质激素治疗，其他原因所致的肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用。

2017年版EASL临床实践指南针对急性（暴发性）肝功能衰竭的管理提出，自身免疫性肝炎引起的ALF，糖皮质激素治疗早期可能有效，7天内无效考虑肝移植，强调了激素治疗增加脓毒症风险，不降低病死率。

《2020年美国重症医学会指南：重症监护室成人急性和慢加急性肝衰竭的管理》提出，存在肾上腺功能不全的ALF、ACLF患者的脓毒症中，可使用糖皮质激素治疗。

2018年版《酒精性肝病防治指南》、2019年版《酒精性肝病基层诊疗指南》指出，重症酒精性肝炎可使用糖皮质激素治疗，治疗7天时可使用Lille评分评估。评分>0.45分提示激素无效，及时中断激素治疗。

2022年版《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》、《2019年美国肝病学会实践指引和指南：成人和儿童自身免疫性肝炎的诊断与治疗》指出，急性重症AIH患者在排除感染和败血症的基础上，尽早使用糖皮质激素试验性治疗，治疗1-2周无改善，或恶化的患者，应考虑停用糖皮质激素，行肝移植。

2019年版《药物性肝损伤基层诊疗指南》提出，糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证。

这些指南提醒我们，糖皮质激素对部分重症肝炎患者有效，但是需要严格把握指征，密切监测副作用。

研究中糖皮质激素应用的结论

2014年美国一项多中心前瞻性研究[6]得出结论，激素治疗不能明显提高总体存活率，终末期肝病模型（MELD）评分较高的肝衰竭患者是潜在的激素应用禁忌证，唯有高ALT水平肝衰竭患者是潜在的获益人群。

2007年法国的单中心观察性研究[7]提出，糖皮质激素对治疗暴发性肝衰竭，并未改善生存率，且可能增加脓毒症发生率。

2017年的一篇meta分析[8]纳入了15项随机试验、共1861例酒精性肝炎患者，发现糖皮质激素治疗组与安慰剂组的死亡风险没有显著差异（28% vs 30%，RR 0.90，95%Cl 0.70-1.15）。仅分析针对重度酒精性肝炎患者的试验时，死亡风险也没有显著差异（RR 0.92，95%CI 0.73-1.16）。由于偏倚风险高，研究者将该证据的质量评定为“低质量”，他们还发现许多试验都未明确报道治疗的不良事件和并发症。且57例接受糖皮质激素治疗的患者中，有24%发生了感染，糖皮质激素治疗无效者，发生感染的可能性更高（43% vs 11%）。

这些研究表明糖皮质激素并非可以使所有重症肝病患者均有获益，同时可能增加脓毒症等并发症发生的风险，因此在重症肝病的治疗中，糖皮质激素治疗需谨慎。

ACLF糖皮质激素疗效线路图

掌握糖皮质激素的适应证可以遵循糖皮质激素治疗ACLF前期的路线图（下图所示）。

糖皮质激素治疗ACLF前期的疗效路线图[9]

*Py=ex/(1+ex)，X=0.687+0.125×黄疸时间-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA

总之，糖皮质激素在重症肝病的治疗中，是把双刃剑，既有弊，亦有利。在重症肝病糖皮质激素治疗中，应严格掌握适应证，适时使用，及时停药，严密监测并发症，以便为患者争取最佳治疗获益。

攻辩环节

正方提问反方

问题：如果激素治疗重症肝炎没有获得良好的效果，为什么还会被广泛应用？

回答：2000年左右的文献多数提出激素的应用利大于弊，但是近些年的文献对激素的应用指征有了更严格的把握。现在也有了一些新的治疗手段，如人工肝等，所以未必需要使用激素治疗重症肝炎。

问题：我方的很多临床证据证明激素可以降低死亡率，请问对方如何看待这些证据？

回答：我方并不反对重症肝炎使用激素，只是认为应该严格的把握指征，挑选出适合应用激素的患者。

问题：在重症AIH时，是否使用激素？

回答：重症肝炎包括很多类型，重症AIH时可以使用激素并不代表所有重症肝炎患者都可以使用激素。我方认为需要把握患者人群及合适的时机。

反方提问正方

问题：如何准确判断肝衰竭患者的免疫状态？

回答：可以通过患者的病因以及临床表现等来判断，CRP、IL-6等指标也可以反映患者的炎症状态。另外，如重症AIH或重症酒精性肝炎，还可通过肝穿组织病理学来协助诊断和指导激素使用。

问题：肝功能衰竭可能导致糖皮质激素抵抗，那么这种情况是否可以获益？

回答：在肝功能衰竭时，相对性肾上腺皮质功能不全是常见的，在合并难治性休克时，使用氢化可的松可提高该类患者的生存率。

问题：是否所有重症AIH的患者使用激素都可以得到获益？

回答：重症AIH的患者应用激素既是对症治疗，也是对因治疗，如果较早应用激素，是可以得到获益的。

领队观点总结 

李婕 教授

重症肝炎的发病机制复杂，死亡率高。内科主要采用综合疗法，但是疗效有限。过度的炎症和免疫反应是主要的重症肝炎发病机制。激素作为炎症和免疫抑制剂，可以通过抑制细胞毒性的T淋巴细胞起到抗炎、稳定细胞膜、抑制毒素和免疫反应的作用。因此，激素治疗重症肝炎有非常充分的理论依据，国内外指南中也推荐了激素在重症肝炎中的应用。 

唐映梅 教授

首先，肝脏的免疫状态难以评估。虽然目前有很多细胞因子或靶向标志物在研究中可以评价肝脏的免疫状态，但是在临床上还没有应用。如何评估患者的免疫状态，如何选择合适的时机加用激素仍有争议。

其次，在暴发性肝衰竭以及重型酒精性肝炎时，虽然有指南提出可以用激素治疗，但是获益人群并不多。在DILI时，虽然患者有免疫异常，但是非免疫性的DILI，类型由遗传决定，这种情况下应用激素则没有获益。因此我方认为，重症肝病的临床使用应严格把握指征。

参考文献 上下滑动查看

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[9]张辉艳,张绪清.糖皮质激素治疗慢加急性肝衰竭前期的疗效预测模型与路线图[J].胃肠病学和肝病学杂志,2016,25(05):495-498.

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