【醉智汇第二十六期·精粹】张建国教授《DBS治疗帕金森病的现状和展望》

DBS治疗帕金森病的现状和展望

01、背景

脑功能疾病已成为世界各国面临的共同挑战

随着全球老龄化的到来、生活竞争压力的增加及环境因素的变化，神经系统退行性疾病、癫痫、疼痛、痴呆及精神疾病等脑功能性疾病患者人数剧增，全球数亿人口受累，脑功能性疾病已成为全球主要的致残和致死原因之一。

中国PD患者群体庞大

中国脑功能性疾病患者群体极其庞大，流行病学调查结果:当前我国PD超过362万，预计2030年将达500万，占全球PD患者的1/2以上;

发病机制不清、药物疗效欠佳、致残致死率高、社会和家庭负担沉重。

庞大的患者群体既是科学问题，也是社会难题。

DBS为PD治疗带来曙光

脑深部电刺激(Deep brain stimulation，DBS)采用立体定向方法植入颅内电极，通过微电流刺激特定的核团靶点，恢复神经递质平衡调节异常的神经环路。

具有微创、可逆、可调节、疗效长期稳定的优势;DBS是相对成熟和应用广泛的外科治疗方法;是脑科学研究的重要平台和工具。

DBS治疗PD的临床探索: RCT研究

自2006以来，全球多中心的RCT研究为DBS治疗PD等运动障碍性疾病的安全性、有效性提供了高级别的循证医学证据，使DBS的应用得到快速发展。

除证实优于单纯药物治疗外，这些研究还涵盖了STN与GPI的对比研究、术后管理等;

研究结论对DBS的患者选择、手术适应症和手术时机提供了科学依据，同时也对治疗机制和发病机制进行了探索和揭示。

中国早期DBS手术

1998年11月23日，天坛医院第一例DBS电极植入术:Dr.PelI 和Dr.O.Sullivan邀请参与手术治疗左侧Vim电极植入手术用时8小时(第一步)。

DBS国产化 (PINS)的进程

2000年王忠诚院士倡导和支持研发国产脑起搏器。

牵头完成全产品线多中心临床试验，先后获得CFDA与CE认证：

2009年11月26日首例国产脑起搏器植入患者

2013年国产脑脑起搏器获CFDA认证

正式上市，打破美国独家垄断

2016年，国产脑脑起搏器获CE认证

国产脑起搏器得到广泛推广应用，并走向国际

天坛医院现为全球最大脑起搏器植入中心。国产化脑起搏器已完成20000例次市场占有率60%，累计节省费用9亿元，已推广至四大洲，十二个国家。

当前中国DBS植入的整体情况

目前，我国已有335个中心能够开展DBS植入手术，累计完成DBS手术近40000例，其中PD占比80%以上，约占PD病人总数的1%，特别是国产化，加速了DBS的研究和应用。

2019年手术量在100例次左右的中心有16家: 天坛医院、瑞金医院、长海医院、唐都医院、宣武医院、301医院、安徽省立医院、齐鲁医院、玉泉医院、华西医院、深圳二院、南京脑科医院、湘雅医院、江苏省人民医院、沈阳军区总院、西安交大附一院。

02、DBS治疗PD的临床应用现状

DBS治疗PD的术前评估、靶点定位和术后程控

1.术前评估:至关重要，需建立MDT团队;

2.靶点定位:影像和电生理定位仍然是主要方法，联合多模态影像制定个体化手术路径使得DBS手术更为精准、科学;

3.靶点选择:STN和GPI作为治疗PD的两个主要核团，基于高等级证据，选择更加个性化;

4.术后程控:智能化、精准化，增加与病人交流的机会。

DBS手术术前评估及患者筛选

1.建立专业的DBS团队；

2.全面系统的PD术前评估：

（1）基本情况；

（2）运动症状；

（3）非运动症状；

（4）认知、心理；

（5）生活能力;

3.严格把握适应症、禁忌症：

原发性PD，或者遗传性PD、各种基因型PD，对复方左旋多巴反应良好；

药物疗效已显著减退，或出现明显的运动并发症影响患者的生命质量；

出现不能耐受的药物不良反应影响到药物疗效；

存在药物无法控制的震颤；

除外严重的共存疾病 (1)有明显的认知功能障碍；（2）有严重(难治性)抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病。 (3)有医学共存疾病影响手术或生存期。

帕金森病DBS靶点的个性化临床选择

1.如果以改善PD运动症状和生活质量为主要目标时，可以选择STN或GPI的任一靶点；

2.如果以减少PD患者的多巴胺能药物用量为主要目的，应该进行双侧STN-DBS;

3.如果没有降低药物的需求，并且目标是降低“开”期药物引起的异动型运动症状的严重程度时应该首选GpI;

4.如果对DBS治疗的PD患者认知能力下降，特别是言语速度和工作记忆方面存在担忧时，应考虑使用GPI-DBS;

5.如果DBS治疗的PD患者存在严重的抑郁风险，应考虑使用GPI-DBS;

DBS核团影像定位技术: 

术前常规影像序列选择

STN是可视化核团，术前准确定位核团有助于准确植入电极；Hans等人从评分者间信度、图像对比噪声比和信噪比为标准比较不同磁共振序列，认为T2-FLASH2D序列最优。

DBS靶点核团影像定位新技术: 

7T MRI&QSM

OSM和7T磁共振是近年来发展迅速的磁共振定位技术，可以更清晰的看到核团及其轮廓:

DBS核团电生理监测: NeuroOmega & HaGuide

1.定位刺激位点

2.简化数据记录和实时分析

3.准确显示术中脑内电极的位置

4.分辨STN及亚结构的边界

DBS核团电生理监测: LFP

术中局部场电位引导电极植入: 改善运动症状；

术中LFP辅助定位STN核团，并根据β活动绘制STN刺激地形图，β活动强的位置可能是最佳植入点即感觉运动区;LEP优于单神经元记录 (SUA)；

术中局部场电位引导电极植入: 情绪相关刺激位点；

术中可穿戴设备辅助电极准确植入

术中可穿戴设备:如在病人腕部放置加速器，形成闭环刺激辅助DBS电极的准确植入。

新兴的DBS电极植入方式:

全麻+机器人技术

全麻+机器人辅助DBS电极植入模式，随着多模态影像定位技术的进步，及机器人技术的更迭换代升级，目前具有有诸多优势，如精度高、耗时短、更安全、设备一体化等，近年来被国内外越来越多的中心所采用。

全身麻醉

如何完成全麻下MERS的脑深部电极植入术（类似术中唤醒技术）

1.术前与患者充分沟通；

2.神经阻滞、局麻完善镇痛；

3.气道管理的选择:经鼻、喉罩、可视下气管插管 关键:气道充分表麻；

4.术前小剂量滴定，了解患者最小体动抑制使用量；

5.异丙酚、小剂量舒芬(瑞芬持续泵注)、爱可松诱导，吸入麻醉药及右美托咪啶。

全麻药物会不同程度影响MER中电信号活动:吸入麻醉<静脉麻醉

术中MRI/CT辅助DBS电极精准植入

术中MRI (iMRI) 可确定电极深入核团的位置，作出即时校正节省时间，避免二次手术。

DBS术后程控:术后电极重建是程控的基础

VTA(激活组织体积)概念的提出为推断调控参数与刺激范围的关系变的有据可循，也为指导多触点、方向可控电极的程控提供理论依据；

术后电极位置重建有助于指导程控触点的选择，提高程控效率和质量。

DBS术后程控: 脑影像连接组学辅助程控

综合个体特异性的功能连接和结构连接，即脑影像连接组学可辅助程控，选择最佳刺激参数。

DBS术后程控:变频刺激改善患者中轴症状

帕金森患者到了中晚期会出现起步困难摔跤、平衡等问题，常规刺激模式不能很好控制这些症状，可以尝试采取变频刺激(VFS):即变频、高频低频轮流刺激。其能有效改善冻结步态。

DBS术后程控:交叉电脉冲治疗帕金森病冻结步态 (FOG)

STN-iDBS可以更显著的改善PD患者的FOG症状，且对肢体的震颤僵直等症状与常规STN刺激无显著差异

DBS术后程控:国产首创远程程控体系，方便患者

此次疫情期间，远程程控发挥了重要的作用共为33个省份的患者进行了589例患者的1256次诊疗，患者距离北京平均为1141±825km，通过对PD患者进行远程程控诊疗，可以在有力支援抗疫的前提下，对患者进行合适、个体化的治疗；

目前尚缺乏对远程程控的安全工作，还需要解决隐私问题，以防止数据滥用，以及“脑劫持”现象的出现。

03、DBS治疗PD的研究现状

现状

1.DBS治疗PD的机制目前仍处于探索阶段；

2.作为进展性疾病，PD中晚期出现的症状是目前治疗的难点也是研究热点，如冻结步态 (FOG)、异动症、构音障碍及认知、情绪等非运动症状;

3.脑影像连接组学研究有助于靶点的精准定位和预测DBS疗效。

DBS治疗PD的FOG机制探索

皮层-基底节环路异常耦合参与FOG的发生

FOG患者植入皮层电极、佩戴光学动作捕捉设备进行往返走测试，通过分析运动轨迹和运动皮层放电，发现M1区相位-振幅耦合(PAC)是反应FOG严重程度的重要指标。

皮层-基底节环路异常耦合-带宽模型

当PD患者在行走的同时执行双重任务，冻结出现的时间占比、频率及总持续时间均增加；

我们提出的带宽模型(bandwidth model)将运动障碍和认知负荷综合汇总在同一个模型中，即PD患者本身存在节律性运动功能受损 (表现为高的（图1）基础带宽)而认知负荷带来的（图2）随机波动使（图3）总带宽阅值易被超过，从而导致突然性的FOG发生。

帕金森病FOG的闭环电刺激治疗

牛津大学Tan Huiling教授对我们的研究以“走向冻结步态的闭环脑刺激”为题撰写专题评述，发表于Brain杂志今年的七月刊，认为该研究极具创新性，在闭环脑刺激用于FOG的治疗中迈出了重要的一步，为FOG的实时监测和干预提供了解决方案。

低频与变频DBS治疗FOG的研究

STN高频刺激(130Hz) 随着刺激电压的升高，FOG有加重倾向:低频刺激(60Hz)随着电压升高或达到与高频刺激等电量输出时，FOG改善效果更好(STN短时刺激对比研究，N=13)，但由于低频刺激对震颤、僵直等症状改善不佳，变频刺激能同时改善步态和震颤僵直，可能是将来的趋势。

PPN-DBS治疗FOG的研究

约100例PPN-DBS的回顾性结果显示:对FOG和跌倒有效，但对姿势的稳定性尚不明确。

联合靶点刺激 (STN+PPN) 治疗FOG

在Stefani等人的研究中，其对6例中线症状显著的PD病人进行了STN联合PPN的DBS治疗术后进行了2-6个月的随访，发现UPDRS各项评分得到改善，甚至优于单独STN或PPN刺激(1+1>2)。

STN-DBS及GPi-DBS对于PD异动症疗效研究

本团队通过对既往患者的回顾性研究发现 :STN-DBS可通过减少左旋多巴剂量从而减少患者异动症状; GPi-DBS对于异动症疗效更佳，且可直接抑制异动。

PD患者认知功能的LFP及皮层脑电的研究

基底神经节参与认知活动，寻找biomarker可进行闭环调控认知功能;

认知活动和运动关系密切。如冲突处理障碍常见于PD，行走时加认知负荷显著降低患者行走速度且诱发更多冻结状态；

揭示不同脑区/环路、不同频段的脑电变化对通过干预认知状态从而闭环干预运动有重要意义。

PD患者情绪、睡眠等非运动症状的LFP研究

通过设计任务范式、及使用多导睡眠监测设备，从头皮脑电 (EEG) 、皮层电极 (ECoG)和深部电极 (LFP) 多位点分析患者在睡眠、情绪变化及认知过程中的LFP变化。

脑影像连接组学预测DBS治疗PD疗效

DBS对STN感觉运动区的刺激会激活整个运动网络。DBS电极的准确性是疗效的决定性因素，其中，VTA区域和DBS的重叠体积可以有效的预测DBS对PD的疗效。

基于体素水平预测DBS治疗PD疗效

多伦多西区医院，通过对过去15年的全部500余名患者进行靶点重建，通过正常人的纤维束模板，确定了不同疾病疗效的冷区与热区。

脑影像连接组学探究DBS改善FOG的最佳触点

纤维束连接的区域主要包含: 运动皮层、额上回及脑千PPN等。与脚、腿和的纤维束连接密度与FOG改善呈正相关。

STN-DBS和GPi-DBS

对PD脑网络调节的异同点

STN-DBS和GPI-DBS均影响前额叶、中央前回、枕叶、小脑多个共同区域。以运动迟缓为例，发现额中回、额下回与症状改善相关；小脑和枕叶与症状恶化相关；

与GPI-DBS相比，STN-DBS更为广泛的调节了运动环路和全脑泛网络的功能连接模式，这可能与STN副反应更多有关(颞叶癫痫)

STN-DBS对PD脑网络调节存在频率依赖性

DBS运动症状主要影响GPI和M1两大环路，其中STN高频刺激对GPi环路的激活更为显著，高频刺激对GPi环路的长期过度激活可能与中轴症状的恶化有关。

04、DBS的未来展望

个体化、精准化和智能化是DBS的未来发展方向

1.DBS手术患者筛选:多种客观且智能化的评估方式相结合，帮助筛选合适的手术患者;

2.DBS设备革新:电极和刺激器技术的不断革新进步，突破传统DBS设备的局限;

3.DBS程控模式优化:海量个体化数据结合人工智能技术，衍生出个体化、智能化的程控模式;

4.DBS相关临床研究的进展:提倡临床数据采集规范化，多中心合作开展高质量的临床研究。

可穿戴设备辅助DBS术前PD患者筛选

传统运动症状评估(MDS-UPDRS量表)方式的不足:

1.费时费力，评估结果存在主观性，受临床评估医生经验水平的影响;

2.无法实现PD患者移动化的管理，难以及时反馈病情。

利用便捷的可穿戴设备对PD症状 (如震颤、运动迟缓等)进行连续、客观地记录，以便于对患者进行DBS术前筛查，把握最佳治疗时间窗。

基于视频的PD患者自动定量评估系统

1.步态评估；

2.握拳和对掌动作评估；

3.脚趾拍地运动评估。

上海交通大学近两年来开发了一种基于视频的，多尺度稀疏化时空图卷积网络模型，从而实现对PD患者运动症状(MDS-UPDRS量表中步态运动、握拳试验、站立平衡试验和脚趾拍地运动)进行客观自动评估的智能定量评估系统。

神经电生理辅助DBS术前患者筛选

非多巴胺能症状较重的患者，其EEG中慢波功率（δ和θ波）更高，认知和精神症状也越严重，其严重程度与频谱功率比((δ+θ)/(α1+α2+β)显著正相关，患者非多巴胺能症状越重，α2 频带的功能连接性越差。

肌电图测量的峰值肌间一致性 (Intermuscular coherence) ，其强度与肌张力障碍的严重程度相关，是GPI-DBS治疗肌张力障碍疗效的候选非侵入性生物标志物，有助于预测DBS对肌张力障碍的疗效

神经影像辅助DBS术前患者筛选

皮层网络指纹

(Cortical network fingerprints）

DBS治疗PD和肌张力障碍的疗效差异大，基于术前的“Cortical network fingerprints可预测DBS术后的疗效：术前大脑皮质完整性越差(尤其是感觉运动网络和视觉运动网络萎缩)，提示DBS术后疗效越差。

基因检测辅助DBS术前患者筛选

GBA基因检测

2022年项纳入了366例患者的多中心研究，术后随访36-60个月后，线性混合模型提示: GBA基因突变和STN-DBS可能协同参与了患者术后认知水平的下降，提示此类患者不宜使用STN-DBS治疗。

DBS设备革新:方向性电极

方向性电极通过将环状电极分割为分段电极，从而实现对不同方向进行刺激。具有提高治疗窗、精准化治疗的优势。

DBS设备革新:

无线磁电材料供能的刺激器IPG

磁电材料(Magnetoelectric materials)适用于毫米级无线神经刺激器，该种刺激器在自由活动的啮齿类动物体内能达到治疗频率，该种小型电刺激设备可以治疗PD小鼠，可持续PD低频治疗频率刺激15分钟以上，刺激频率越高，持续时间越短。

DBS设备革新:3T MRI可兼容设备

高场强磁共振的研发主要是为了解决DBS术后患者核磁扫描的兼容性问题。除此以外，高场强磁共振还为脑科学研究提供坚实的基础。

目前DBS设备已经可以兼容1.5T的核磁扫描，未来的研究方向是如何在3.0T设备上兼容扫描，及图像信噪比、伪影的提高方面。

DBS设备革新:蓝牙可感知DBS

基于FMRI的自动化程控模式

程控门诊需要根据患者对不同刺激的即刻反应进行调整；

优势:对肌张力障碍、抑郁症等需长期慢性刺激才能改善症状的疾病，可以准确识别最佳刺激参数，克服了上述程控门诊的时间局限性。

基于lead-DBS的自动化程控模式 StimFit

程控模式：

闭环刺激-Biomarker是闭环刺激的关键

闭环DBS系统记录并分析一个或多个能反映患者临床状态的biomarker，并自动确定刺激参数是否需要调整。

闭环刺激:是希望根据人体功能需求和病理状态的动态变化，给出当前时刻的最佳刺激电流的技术；

闭环刺激的重点则在于实时监测；

生物标记物 (biomarker) 是实现这种刺激模式的关键点之一，目前选用的生物标记物以神经电信号 (LFP和ECoG) 为主。

闭环刺激的初步探索

闭环刺激和持续刺激均可显著提高建模大鼠的运动速度，而随机刺激时差异显著。并且相对于持续刺激，闭环刺激时大鼠的运动速度提升更为明显。

程控模式:

不同核团细胞亚群精准长效闭环调控模式

明确不同类型运动障碍疾病的皮层基底节细胞构筑及其与电生理标记物间的关系；

电生理标记物的内在分子生物学机制及环路变化探明是未来进一步针对其进行闭环刺激的基础，在新型闭环刺激器中加入针对不同细胞亚群活动的检测结合高密度方向可控电极达到亚群调控。

探明不同细胞亚群对刺激的特征化响应模式，进步开发长效闭环刺激器；

不同细胞亚群对刺激的响应特征不同，未来需进一步明确不同刺激模式对细胞活动的影响，结合机器学习寻找最佳刺激模式实现精准长效闭环调控。

建立标准化的临床数据库开展多中心合作的临床研究

我国患者群庞大，DBS植入中心众多，多中心研究是未来的发展趋势和必然，无论是流行病学调查还是大样本前瞻性临床研究都是未来合作发展的方向；

提倡建立全国规范化、标准化的数据采集流程和模式，有助于不同中心之间的交流和合作。

总结

1.DBS仍然是外科治疗PD的主要手段，手术占比80%以上;

2.STN和GPI作为治疗PD的两个主要核团，基于高等级证据，选择更加个性化;

3.精准的靶点定位和电极植入是DBS疗法的基石，术后程控是DBS疗效的保障，远程程控带来极大便利;

4.作为进展性疾病，PD中晚期出现的症状是目前治疗的难点，也是研究热点，如冻结步态 (FOG)、异动症、构音障碍及非运动症状等;

5.影像、电生理等技术手段的进步，不断揭示DBS治疗PD的机制;

6.展望未来，DBS技术和设备的不断革新进步，让DBS治疗越发个体化、精准化和智能化，尤其是智能化的程控模式如闭环刺激。

讨论环节

谢延风教授：张建国教授围绕DBS治疗PD的临床应用现状、研究现状、未来与展望为大家详解了DBS治疗PD的现状和展望。这是一项需要团队共同合作治疗的病症，也是老年性的神经系统的退行性疾病，致病因素较多，和遗传、环境及神经系统的老化相关。主要的临床表现以患者运动迟缓、肢体肿胀和非运动的症状（便秘、嗅觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、精神认知障碍）为主。帕金森患者逐年呈增多趋势，预计在2030年增加到500万，属于较大的病患群体，对患者自身及家属带来了较大的生活负担，所以针对这项疾病的研究和治疗显得极为重要。从治疗环节来讲主要有两种治疗方式：（１）内科的药物治疗；（２）外科的手术治疗（目前主要治疗手段）。在药物治疗方面，短期效果较为明显，但长期效果不太理想；在外科治疗方面，需要经过术前评估进行规范的精神外科治疗，其中，术前评估、靶点选择和程控这三个方面非常重要。在未来和展望中，如果无线磁电材料可以上市，就能够解决患者连接线感染的问题，有助于患者生活质量的提升。

吴刚明教授：功能神经外科相关话题是目前热门新颖的方向，从张教授的专题讲座里了解到关于DBS治疗PD的最新进展，对于帕金森患者，假如术前心血管系统有问题，在术中选择全身麻醉的方式，患者容易出现血压下降等系列问题。面对这些问题，需要对患者进行围术期的评估，包括术前评估、用药方案、麻醉方案的优化。在麻醉方案的选择中，主要根据患者的症状进行选择，如患者有严重的运动障碍或较为焦虑的状况，可以选择镇静麻醉方式。在进行镇静或局麻时，需要警惕患者术中癫痫、颅内出血、术后呕吐等并发症。在麻醉维持阶段，需要和外科医生和神经电生理监测的医生进一步沟通，一般情况都会选用吸入麻醉的方式合并使用药物进行麻醉管理，对患者术中的循环和呼吸系统进行严密的监测。对于帕金森患者，在使用阿片类药物时一定需谨慎，优化用药方案。也想请教一下张教授，对于帕金森患者在术中出现症状时，有无时机可以转变状况，关于DBS频率的调控，麻醉医生应该做些什么？

张建国教授：关于帕金森的外科手术治疗，国际和国内的指南一般规定5年以上进行治疗。初期药物治疗效果较好，维持时间大约为5年，药物治疗期过后治疗效果下降并出现运动并发症，在药物调节空间变小时，会考虑为患者进行手术治疗，也有其他相关指标，评判根据患者病情而异。关于频率的问题，正常情况下频率在100赫兹以上是高频，高频状态对帕金森患者的主要运动症状进行了改善，如震颤、僵直运动迟缓，在中晚期可能会出现步态或语言方面的问题，因此我院主要考虑使用变频，但其效果还需要大样本的支持，在这一方面，还需要进一步研究和探索。

韩如泉教授：对于DBS疾病管理过程中进行麻醉时需要注意以下几点内容：（１）充分了解患者病理生理特点；（２）结合患者病理生理特点，重视患者自身存在的脾胃性低血压、吞咽困难、呼吸肌无力，包括情绪和心理的一些改变。机器人时代的到来，需要患者主动配合治疗，同时我院也尝试在全麻状态下进行治疗。术中除了常规的管理以外，需要考虑到以下特点：（１）患者呼吸和循环过程的自身特殊性；（２）血压的术中波动；（３）术后谵妄。这些问题需要从术中进行有效的预防。

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