心血管模块 | 抗心律失常药物

心律失常(arrhythmia)指心律起源部位、心搏频率、心搏节律、冲动传导等任一项异常。

室性心律失常(ventricular arrhythmia)：紊乱心律起源于心室。

室上性心律失常(supraventricular arrhythmia)：紊乱心律起源于心房、窦房结、房室结。

1 心律失常的发生机制

冲动起源异常

自律性改变(altered automaticity)：自律细胞4期自动去极化速度增加，最大舒张电位与阈电位的距离小，自律性升高；或非自律细胞因缺血缺氧等原因出现异常自律性，向周围扩布。

触发活动(triggered activity)，指由后除极(afterdepolarization)（0期去极化以后发生的频率快、振幅小的振荡性除极）引起的异常冲动的发放。

早后除极(early afterdepolarization, EAD)：发生在完全复极之前（2期、3期）的后除极，在动作电位时程过度延长时易发生。最常见的形式是QT间期延长产生的尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes)。内向Ca2+或Na+内流异常增加，或正常复极电流降低引起。

迟后除极(delayed afterdepolarization, DAD)：细胞内钙超载的情况下，发生在几乎完全复极时的短暂的除极。钙超载激活钠钙交换体，表现为内向电流，引起膜去极化，激活快钠通道开放。

交感神经(sympathetic nerve)通过去甲肾上腺素(norepinephrine)刺激β1受体：激活If通道和Ca2+通道。

发挥正变时效应(positive chronotropic action)（If电流增强）、正传导效应(positive dromotropic action)（房室交界区慢反应细胞Ca2+内流增强）和正变力效应(positive inotropic action)（L型Ca2+通道开放增加）。

迷走神经(vagus nerve)通过乙酰胆碱(acetylcholine)刺激M型乙酰胆碱受体：抑制If通道和Ca2+通道，激活ACh依赖型K+通道。发挥负变时效应（最大复极电位增大，IK衰减减弱，If电流减弱）、负传导效应（房室交界区慢反应细胞Ca2+内流减弱）、负变力效应（L型Ca2+通道开放减少）。

冲动传导异常

折返(reentry)：一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌。折返发生的条件是：存在环形通路、单向传导阻滞、反向传导减慢。大部分心律失常由折返引起。

传导阻滞(conduction block)。

旁路途径(accessory pathway)，如肯特束(bundle of Kent)（房室旁道）的出现使心房的兴奋绕过房室结到达心室，使部分心室肌预先激动，表现为预激综合征(WPW syndrome)（出现δ波、PR间期缩短、QRS波增宽）。

2 抗心律失常药(antiarrhythmic drug)的基本作用机制

心律失常的发生机制可归结为自律性改变、触发活动、折返；抗心律失常药亦考虑降低自律性、减少后除极、阻断折返。

降低自律性

降低动作电位4期自动去极化速度。如β肾上腺素受体阻断药可降低细胞内cAMP水平而减小If。

提高阈电位。如钙通道阻滞药。

增加最大复极电位。如腺苷和乙酰胆碱分别通过G蛋白偶联受体和乙酰胆碱受体激活乙酰胆碱敏感性钾通道，促进K+外流。

延长动作电位时程。如钾通道阻滞药。

减少后除极

抑制细胞内钙超载。如钙通道阻滞药。

抑制迟后除极的0期去极化。如钠通道阻滞药。

缩短动作电位时程，减少早后除极发生。

清除折返

进一步减缓传导，冲动在环路慢径消失。如钙通道阻滞药和β肾上腺素受体阻断药可减慢房室结传导，消除房室结折返所致的室上性心动过速。

延长有效不应期，返回的冲动遇到不应的组织。钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞的有效不应期，钙通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长慢反应细胞的有效不应期。

3 抗心律失常药的分类

钠通道：快钠通道(INa)参与快反应细胞0期去极化，慢失活的INa也参与平台期。If通道参与起搏细胞4期自动去极化。

β肾上腺素受体：激活If通道和钙通道。

钾通道：内向整流钾通道(IK1)维持快反应细胞的静息电位。瞬时外向钾通道(Ito)参与快反应细胞1期快速复极化。外向整流钾通道(IK)参与快反应细胞平台期、3期快速复极化和慢反应细胞3期复极化。

钙通道：L型钙通道(ICa-L)参与快反应细胞平台期和慢反应细胞0期去极化。T型钙通道(ICa-T)参与慢反应细胞4期自动去极化。胞内Ca2+浓度影响心肌收缩力。

所有抗心律失常药物都有致心律失常作用。

【广谱抗心律失常】Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ

【治疗室性心律失常】Ⅰb

【治疗室上性心律失常】Ⅱ、Ⅳ

【QT间期延长】Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ

【延长有效不应期】Ⅰa、Ⅰb（相对）、Ⅱ（结）、Ⅲ、Ⅳ（结）

【减慢传导】Ⅰa、Ⅰc、Ⅱ（结）、Ⅳ（结）

3.1 Ⅰ类钠通道阻滞药

3.1.1 Ⅰa类

适度阻滞钠通道（通过结合开放的钠通道），适度降低动作电位0期去极化速率， 减慢传导。提高阈电位，降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性，对窦房结没有影响。

抑制钾通道，延长复极过程，尤其显著 延长有效不应期。

广谱抗心律失常。

如奎尼丁(quinidine)，普鲁卡因胺(procainamide)，丙吡胺(disopyramide)。

奎尼丁具有明显的抗胆碱(anticholinergic)作用，可加快房室结传导（抑制乙酰胆碱敏感性K+通道，减小最大复极电位），有引起室速的风险。延长有效不应期，有发生尖端扭转型室速的风险。

奎尼丁还可减少Ca2+内流，减弱心肌收缩力。

奎尼丁的不良反应主要表现在胃肠道。较少使用。

3.1.2 Ⅰb类

轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0期去极化速率，抑制参与平台期的Na+内流， 缩短或不影响动作电位时程， 相对延长有效不应期。降低浦肯野纤维自律性，对窦房结没有影响。

促进钾外流。

结合开放和失活的钠通道；开放频率越高越容易结合(use-dependent block)，快速结合快速解离。对去极化组织（如缺血区）作用强，对动作电位时程长的作用强（浦肯野纤维细胞和心室肌细胞）。适合治疗室性心律失常。

如利多卡因(lidocaine)。治疗浓度对希-浦系统的传导速度没有影响，过量时引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压。为急性心肌梗死及各种心脏病并发室性心律失常的首选药。不良反应主要表现为中枢神经系统症状。

苯妥英钠(phenytoin sodium)是治疗强心苷中毒所致快速型心律失常的首选药物。

3.1.3 Ⅰc类

明显阻滞钠通道（慢速结合慢速解离），显著降低动作电位0期去极化速率及幅度，明显减慢传导。提高阈电位，降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性。

广谱抗心律失常。

如普罗帕酮(propafenone)（心律平）、氟卡尼(flecainide)。临床试验表明该类药物致心律失常作用较强，增加死亡率，故较少使用。

3.2 Ⅱ类β肾上腺素受体阻断药

抑制交感神经兴奋所致的起搏电流If和L型钙电流ICa-L， 降低窦房结自律性， 减慢房室结传导， 延长窦房结、房室结的有效不应期。

用于室上性心律失常。

如普萘洛尔(propranolol)（无选择性）、美托洛尔(metoprolol)（β1选择性）、艾司洛尔(esmolol)（β1选择性，半衰期很短）。

对于交感神经兴奋性过高等引起的窦性心动过速效果良好。不良反应可致窦性心动过缓、房室传导阻滞等。突然停药可产生反跳现象。不宜与维拉帕米（钙通道阻滞药）同时使用，避免引起心脏停搏。

3.3 Ⅲ类钾通道阻滞药

阻滞钾通道， 延长动作电位时程和有效不应期。具有“逆向使用依赖性(reverse use dependency)”,即QT间期随心率增加而缩短、随心率降低而延长。

广谱抗心律失常。

如胺碘酮(amiodarone)（可达龙(cordarone)）（四类药的作用都有，延长不应期，减慢传导，降低自律性，扩张血管平滑肌；肝药酶抑制剂，和地高辛合用时容易发生洋地黄中毒；肝毒性，对转氨酶影响明显；半衰期长）、索他洛尔(sotalol)、伊布利特(ibutilide)、多非利特(dofetilide)。

3.4 Ⅳ类钙通道阻滞药(calcium channel blocker, CCB)

主要 抑制L型钙通道， 降低窦房结自律性； 减慢房室结传导； 延长窦房结、房室结的有效不应期； 抑制细胞内钙超载，抑制后除极。

用于室上性心律失常。

例如维拉帕米(verapamil)（心脏选择性强，阵发性室上性心动过速首选）、地尔硫卓(diltiazem)。

3.5 腺苷(adenosine)

激活乙酰胆碱敏感性钾通道，抑制L型钙通道和If电流。降低窦房结自律性，减慢房室结传导，延长窦房结、房室结的有效不应期。半衰期很短（<10s）。临床上主要用于快速终止室上性折返性心律失常。

参考资料

[1] 杨宝峰、陈建国主编：药理学（八年制第3版），人民卫生出版社，2015

[2] 杨宝峰、陈建国主编：药理学（第9版），人民卫生出版社，2018

[3] 臧伟进，吴立玲主编：心血管系统，人民卫生出版社，2015