CIR | 南京大学魏嘉教授团队揭示胃癌免疫微环境全新调控靶

近年来以免疫检查点阻断（ICB, immune checkpoint blockade）为代表的肿瘤免疫治疗在部分实体肿瘤病种如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等取得重要突破[1]，然而包括KEYNOTE-059、ATTRACTION-2 在内的多个临床研究报道PD-1 抗体在胃癌患者的后线治疗客观应答率仅约12% [2, 3]。胃癌患者肿瘤微环境中存在的复杂免疫限制因素和逃逸机制是制约ICB疗效的关键性原因，因此迫切需要深入探索胃癌免疫微环境的特异性调控和干预靶点。现有胃癌免疫治疗的研究主要集中在肿瘤浸润性T细胞及其所介导的适应性免疫应答上，然而对于肿瘤相关巨噬细胞（TAM, tumor-associated macrophages）这一在胃癌微环境中占比更高的细胞群体仍然缺乏足够认识。TAM已被报道可通过干扰T细胞杀伤功能、影响DC抗原提呈效率、招募其他免疫抑制性细胞群体如Treg、MDSC等多种途径加剧免疫抑制，因而对于胃癌免疫逃逸具有重要影响[4, 5]。尽管如此，现阶段所公布的靶向TAM的抗体或小分子抑制剂的I/II期临床研究结果却不尽如人意[6, 7]，并且目前尚无针对性靶向胃癌微环境中TAM的有效策略。2022年12月2日，南京大学魏嘉教授课题组在Cancer Immunology Research（IF=12）在线发表了题为 DKK1 Promotes Tumor Immune Evasion and Impedes Anti–PD-1 Treatment by Inducing Immunosuppressive Macrophages in Gastric Cancer 的研究论文，揭示了胃癌免疫微环境全新调控靶点DKK1及其诱导巨噬细胞免疫抑制促进胃癌进展的新机制，并且提出联合阻断DKK1与PD1是极具前景的胃癌免疫治疗新策略。

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首先，研究人员通过收集所在中心约300例胃癌患者肿瘤样本，并且结合TCGA-STAD、ACRG等公共数据库分析发现DKK1在胃癌肿瘤组织中显著高表达，并且与患者较差的预后以及多项免疫指标（PDL1、TMB、MSI等）显著相关。这些临床分析结果均提示DKK1可作为胃癌患者免疫治疗应答及预后的潜在标志物。接下来研究人员开始评估靶向DKK1能否有效控制胃癌肿瘤的进展。研究人员建立了包括小鼠皮下、原位、腹腔转移、免疫缺陷在内的多个胃癌模型，发现使用DKK1单克隆抗体mDKN-01治疗可有效控制多个胃癌模型的肿瘤进展，同时具有良好的生物安全性。不仅如此，研究人员还发现阻断DKK1后小鼠肿瘤局部的免疫微环境得到显著改善，包括CD8+ T和NK细胞的浸润及杀伤水平增强、巨噬细胞M1/M2比例升高、DC浸润及抗原提呈能力增强等。因而提示DKK1可能是胃癌免疫治疗的潜在新靶点。为进一步探究阻断DKK1介导胃癌抗肿瘤效果及微环境改善的作用机制，研究人员首先在胃癌模型中分别进行了CD8+ T、NK与TAM清除，结果发现只有清除TAM可导致阻断DKK1的抗肿瘤作用失效，提示其在DKK1介导的免疫调控中具有关键性作用。随后研究人员发现DKK1可直接刺激巨噬细胞向免疫抑制表型分化，并且可通过与其表面受体CKAP4结合介导下游PI3K-AKT信号显著激活。此外，在体外共培养模型中巨噬细胞经DKK1诱导后可显著下调CD8+ T和NK细胞的免疫激活marker表达与细胞因子释放水平，进而阻碍其对于肿瘤细胞的杀伤能力。使用PI3K的小分子抑制剂则可有效扭转DKK1所介导的TAM免疫抑制功能。因此，上述体内外研究提示胃癌细胞可通过分泌DKK1诱导巨噬细胞免疫抑制，进而干扰CD8+ T和NK细胞的抗肿瘤免疫应答以最终促进胃癌免疫逃逸。最后，考虑到TAM是限制胃癌患者PD-1抗体疗效的重要因素[8]，研究人员还分别在鼠源以及人源化胃癌模型中评估了DKK1与PD-1的联合阻断效果。结果显示联合治疗的小鼠有近1/3肿瘤完全消退（CR），并且还对于胃癌免疫微环境具有协同改善作用。

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总体来说，该研究发现DKK1在胃癌肿瘤组织中特征性高表达，并且可通过诱导TAM免疫抑制来进一步干扰杀伤性淋巴细胞的抗肿瘤激活，从而导致胃癌的免疫逃逸和进展。这一发现首次揭示了DKK1对于TAM的调控作用，为胃癌免疫微环境的负性调控机制带来了全新认识，同时为胃癌免疫治疗领域提供了新的极具前景的联合干预策略。值得一提的是，该项研究也直接推动了联合阻断DKK1和PD1用于进展期胃食管腺癌患者治疗的I/II期临床试验开展（NCT04363801），该项临床试验目前正在进行中并且已取得积极进展。

【参考文献】 1. Topalian, S.L., C.G. Drake, and D.M. Pardoll, Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell, 2015. 27(4): p. 450-61. 2. Kang, Y.K., et al., Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 390(10111): p. 2461-2471. 3. Fuchs, C.S., et al., Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol, 2018. 4(5): p. e180013. 4. Mantovani, A., et al., Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol, 2017. 14(7): p. 399-416. 5. Pathria, P., T.L. Louis, and J.A. Varner, Targeting Tumor-Associated Macrophages in Cancer. Trends Immunol, 2019. 40(4): p. 310-327. 6. Autio, K.A., et al., Immunomodulatory Activity of a Colony-stimulating Factor-1 Receptor Inhibitor in Patients with Advanced Refractory Breast or Prostate Cancer: A Phase I Study. Clin Cancer Res, 2020. 26(21): p. 5609-5620. 7. Razak, A.R., et al., Safety and efficacy of AMG 820, an anti-colony-stimulating factor 1 receptor antibody, in combination with pembrolizumab in adults with advanced solid tumors. J Immunother Cancer, 2020. 8(2). 8. Zhao, R., et al., M1-like TAMs are required for the efficacy of PD-L1/PD-1 blockades in gastric cancer. Oncoimmunology, 2020. 10(1): p. 1862520. 参考消息：https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/10/12/1506/711085/DKK1-Promotes-Tumor-Immune-Evasion-and-Impedes?redirectedFrom=fulltext