临床试验表明反义寡核苷酸治疗非酒精性脂肪性肝炎有效且安全

功能丧失的HSD17β13突变可以预防慢性肝病的发展。抑制HSD17β13是治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等肝脏疾病的一种潜在方法。ARO-HSD是一种RNA干扰(RNAi)疗法，旨在选择性地降低肝细胞中HSD17β13信使RNA (mRNA)的表达。

2022年12月9日，香港大学袁孟峰团队在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“A phase I/II study of ARO-HSD, an RNA interference therapeutic, for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究评估了ARO-HSD对正常健康志愿者(NHVs)和确诊或临床怀疑NASH患者的影响。结果表明，ARO-HSD治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或停药。最常报道的治疗突发不良事件为持续时间短的轻度注射部位反应。与基线相比，第71天肝脏HSD17β13 mRNA的平均变化为-56.9% (25 mg)，-85.5% (100 mg)和-93.4% (200 mg)。

总体合并受试者HSD17β13 mRNA减少78.6% (p<0.0001)。肝脏HSD17β13蛋白水平在不同剂量下相似地降低。在患者中，第71天丙氨酸转氨酶(ALT)的平均变化分别为-7.7% (25 mg)、-39.3% (100 mg)和-42.3% (200 mg)(合并队列p<0.001)。ARO-HSD在 ≤ 200 mg时耐受良好。这项概念验证研究表明，ARO-HSD短期治疗可降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白，同时伴有ALT的降低。

另外，2022年10月12日，香港大学袁孟峰团队在Nature Medicine 杂志发表题为“Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial”的研究论文，这项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT02981602）首次评估了靶向HBV RNA的ASO在未经过治疗（treatment-naive）和病毒抑制（virally suppressed）的慢性乙肝患者中的安全性和抗病毒活性。共31例患者（24例患者未接受过治疗，7例患者接受NA治疗）参与了持续4周的治疗，并进行了26周的随访。结果显示治疗中出现的不良事件大多为轻度/中度（最常见的为注射部位不良反应）。抗病毒活性方面，在高剂量组（300 mg）中，患者的HBsAg和HBV DNA水平显著降低，与安慰剂组对比显著，而接受NA治疗的患者则未出现。总之，bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中开展更大规模的临床试验进一步研究其安全性和抗病毒活性（点击阅读）。

2022年11月8日，香港大学袁孟峰团队在New England Journal of Medicine杂志在线发表题为“Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection”的研究论文，这项研究进行了2b期随机、研究者非盲试验（NCT04449029），研究表明每周300 mg剂量的bepirovirsen，持续24周，能够导致9 - 10%的慢性HBV感染参与者出现持续的乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和HBV DNA丢失。后续仍需要更大规模和更长的试验来评估bepirovirse的疗效和安全性（点击阅读）。

图片来源：Journal of Hepatology

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的最常见原因，全球患病率为20%至30%。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)目前只能通过肝活检确诊，是NAFLD的进展形式，在背景性脂肪变性的背景下，肝细胞损伤和炎症已经发展。NASH的发展取决于多种因素，可能受几种遗传变异的影响。由于肥胖人数的增加，NASH的患病率估计在全球和美国人口中高达5%。NASH在美国中年人群中的患病率估计在5%至14%之间。NASH患者发生心血管和肝脏相关不良后果的风险增加，目前NASH是美国肝移植的第二大原因。虽然生活方式的改变，包括饮食和运动，可以是NASH的有效干预措施，但长期的依从性很差，可能不足以解决所有患者的疾病，特别是那些晚期患者。美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)没有批准用于治疗NASH的药物，并且存在对NASH治疗方案的未满足需求。

图片来源：Journal of Hepatology

机理模式图

HSD17β13是一种羟基甾体脱氢酶，可能参与激素、脂肪酸和胆汁酸的代谢。在人类中，它在肝脏中大量表达，作为一种活性脱氢酶定位于脂滴表面，对抗视黄醇和雌二醇等底物，但与生理相关的底物仍不清楚。肝脏HSD17β13的表达似乎仅限于肝细胞。人类基因研究表明HSD17β13的功能丧失(LOF)突变对酒精相关和非酒精相关肝病的发展具有保护作用。与LOF剪接变体rs72613567相关的非携带者相比，风险降低约30%至50%。这种在LOF突变个体中观察到的保护作用可能表明抑制HSD17β13在肝脏疾病(如NASH)治疗中的潜在作用。这项临床试验首次研究了HSD17B13的治疗调节，HSD17B13是NASH潜在治疗的基因验证靶点。ARO-HSD在200mg剂量下耐受良好，一次(NHVs)或两次(在确诊或临床怀疑NASH患者的第1天和第29天)，没有注意到显著的安全性或耐受性问题。肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白的降低与ALT和AST的降低相对应，这可能是肝损伤减轻的临床有意义的信号。这项研究的结果为进一步开发ARO-HSD提供了一个更大的2期研究的基础，该研究具有更长的治疗时间和组织学疗效终点。