第二款KRAS抑制剂Krazati获批上市治疗非小细胞肺癌

12月12日，美国FDA宣布加速批准Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市，用于治疗经FDA批准的检测方法确定的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。Krazati(adagrasib)是继Lumakras(sotorasib)之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。

FDA同时还批准了QIAGEN therascreen公司的KRAS RGQ PCR试剂盒（组织）和Agilent Resolution ctDx FIRST Assay（血浆）作为Krazati的伴随诊断。如果在血浆标本中未检测到突变，则应检测肿瘤组织。

肺癌是全球最常见的癌症之一，也是导致癌症死亡的主要原因。2020年全球新发病例221万，死亡180万。肺癌包括约85%的非小细胞肺癌(NSCLC)病例和约15%的小细胞肺癌(SCLC)病例。KRAS G12C是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的KRAS突变，存在于约14%的肺腺癌患者中，是预后不良的生物标志物突变。

此次FDA的批准是基于一项多中心、单臂、开放标签的KRYSTAL-1临床试验(NCT03785249)的结果，该试验纳入了携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。在112例铂类药物化疗和免疫检查点抑制剂同时或序贯给药期间或之后疾病进展的患者中评价了疗效。患者接受adagrasib 600 mg口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效终点为盲态独立中心审查委员会(BICR)根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)评价的确认客观缓解率(ORR)和中位缓解持续时间(DOR)。试验数据结果显示，客观缓解率(ORR)为43%(95%CI：34%，53%)，80%(95%CI：71%，87%)的患者达到疾病控制。中位缓解持续时间(DOR)为8.5个月(95%CI：6.2，13.8)。

最常见的不良反应(≥20%)为腹泻、恶心、疲乏、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。最常见的实验室检查异常(≥25%)为淋巴细胞减少、天门冬氨酸氨基转移酶升高、钠降低、血红蛋白降低、肌酐升高、白蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、脂肪酶升高、血小板减少、镁降低和钾降低。