小分子偶联药物（SMDC）：FDA批准Vincerx在研药物VIP236的IND申请

2022年12月13日，Vincerx Pharma（简称“Vincerx”）宣布，FDA批准了VIP236 的 IND 申请。VIP236属于小分子偶联药物（SMDC），采用量身定制的设计，被开发用于治疗侵袭性和转移性癌症。

关于VIP236

VIP236由Vincerx开发设计，是first-in-class的αVβ3整合素结合剂SMDC，通过与激活的αVβ3整合素结合，特异性归巢到肿瘤，并被中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)有效切割。由于上述蛋白存在于肿瘤微环境(TME)中，在晚期转移性肿瘤中高度表达，并与癌症患者的不良预后有关。在TME中，NE对优化的喜树碱(CPT)有效载荷进行特定和有针对性的释放后，会发生抗癌活性。VIP236的CPT有效载荷被优化为高渗透性和低主动外排电位，以克服伊立替康的活性代谢物SN38介导转运体，从而产生耐药。

临床前研究表明，在异种移植（PDX）癌症模型，包括三阴性乳腺癌，肾细胞癌和结直肠癌的PDX模型中，VIP236向癌症输送比周围组织或正常器官多40倍的药物，展示出持久的肿瘤消退和转移显着减少的潜力。

公司方表示，VIP236针对晚期或转移性实体瘤的首次人体研究，预计将于 2023 年第一季度开始。

关于Vincerx

Vincerx是一家处于临床阶段的生命科学公司，专注于利用其广泛的开发和肿瘤学专业知识，推进旨在解决癌症治疗中未满足的医疗需求的新疗法。

2020年10月，Vincerx宣布与拜耳签署独家许可协议，获得临床阶段的PTEFb / CDK9抑制剂和临床前生物偶联平台。

关于SMDC

SMDC是由小分子的靶向配体与细胞毒药物偶联所得，由三部分构成：小分子靶向配体、细胞毒分子和连接子，其作用机制与ADC 类似。但与ADC相比，SMDC能更快速均匀地分散到肿瘤组织中，且成本低、无免疫原性。

在受体的选择上，SMDC可利用的受体数取决于受体的循环率和再生率，因此药物给药量要考虑到受体的循环率和再生率，避免引起毒性。目前可利用的靶标较少，比较常用的是叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、生长抑素受体以及碳酸酐酶Ⅸ ，也有其他受体如磷脂丝氨酸。

在小分子配体的选择上，大小需合适，避免SMDC 太大而影响药物在肿瘤部位的积聚速率和含量。与体积较大的ADC 相比，未与受体结合的SMDC 更能快速地从体内排泄，避免长时间血液循环导致细胞毒药物释放引起的不良反应。然而，小分子配体一直较难获得，目前，应用前景较好的是靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物、靶向碳酸酐酶Ⅸ的芳香磺酰胺类。

在细胞毒的选择上，与ADC的要求是基本一致的，所用细胞毒分子也是基本相同，如美登素、卡奇霉素等。

在连接子的选择上，与ADC也基本一致。但SMDC所用的连接基一般是可断裂的，由于SMDC 能够在几分钟至1 h 内快速地与受体结合及被肾脏清除，因此SMDC 对连接基的稳定性要求与需要在血液中循环较长时间的ADC 相比较低，一般只要求能保持几分钟至1h 的稳定性。

据不完全统计，目前在研的SMDC约30余种，其中默沙东开发的vintafolide正处于申请上市的阶段，同宜医药的CBP-1008、浩鼎生技的OBI-3424、以及本草八达QBS10072S处于II期临床阶段，其它多数处于早期的研发阶段。

参考资料

1、Altmann K H. Tumor Targeting with Small Molecule-Drug Conjugates (SMDCs)–Can They be Better than ADCs? Medicinal Chemistry and Chemical Biology Highlights[J]. Chimia, 2018, 72(3): 154-154.

2、郭立红, 王金朋, 翟立海,等. 抗体偶联药物和小分子偶联药物的研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2019, 50(8):10.

3、公司官网