膀胱过度活动症OAB病因与机制

OAB通常定义为“无尿路感染（UTI）的尿急，通常伴有尿频和夜尿，伴或不伴尿急尿失禁”。OAB最常见的症状是尿急，其定义为“突然迫切地渴望排尿，难以推迟”。较少见的症状包括尿频（通常定义为白天排尿超过7或8次）和夜尿症（定义为中断睡眠的尿频超过1次排尿）。

OAB的患病率，在研究中并不一致。2001年建立的全国膀胱过度活动症评估（NOBLE）计划利用了一项全国范围的电话调查，估计OAB的患病率在女性中为16.9%，在18岁以上的男性中为16%。此外，女性OAB与急迫性尿失禁（UI）相关（45%）的频率高于男性OAB（16%）。2006 年尿失禁和合并症流行病学 （EPIC） 研究通过对瑞典、德国、意大利、加拿大和英国成人的电话调查估计了 OAB 的患病率。12.8%的女性和10.8%的男性报告OAB与高龄相关的患病率增加。根据EPIC试验对年龄和性别区域人口统计学的外推，2018年全球估计有5.46亿人患有OAB。

OAB与相关合并症（如UTI、皮肤感染、睡眠障碍、抑郁）以及可能更频繁的跌倒和髋部骨折等合并症导致的显著负担和生活质量下降有关。与年龄和性别匹配的OAB阴性对照组相比，OAB患者在被问及身体机能（进行日常活动）、社会功能、心理健康和睡眠质量时，生活质量明显较低。这些发现在出现急迫性尿失禁的OAB患者中更为明显。OAB的心理影响已被充分记录，2003-2011年的8项研究报告，与OAB阴性对照组相比，OAB受试者的抑郁水平更高。 已经提出了许多OAB症状病因的机制。通常，尿液储存和排空是通过来自中枢和周围神经系统的信号（图1）和尿路上皮的局部生化网络（图2）的组合来实现的。在储存期间，来自T10-L2脊髓的交感神经纤维形成下胃神经，在膀胱和尿道释放去甲肾上腺素（NA）。NA作用于膀胱逼尿肌中的β-3个肾上腺素能受体以松弛平滑肌，并作用于尿道内括约肌的ɑ-1肾上腺素能受体以收缩平滑肌。当脑桥排尿中枢启动排尿时，神经通过释放乙酰胆碱（Ach）来激活尿道外括约肌的松弛，以激发横纹肌上的烟碱受体。来自S2-S4脊髓的副交感神经纤维在膀胱处释放ACh，其主要作用于M3毒蕈碱受体，通过细胞内钙收缩逼尿肌2+释放。M2受体的激活抑制腺苷酸环化酶，腺苷酸环化酶通过抑制腺苷酸环化酶的交感神经活化来增强膀胱收缩，从而导致膀胱排空。

图1：下尿路的传出途径。下尿路的传出途径。（A）女性下尿路神经支配。交感神经纤维（以蓝色显示）起源于脊髓的 T10-L2 段，穿过肠系膜下丛 （IMP） 和下胃神经 （HGN） 或通过椎旁链进入膀胱底部和尿道的盆腔神经。副交感神经节前纤维（以绿色显示）起源于 S2-S4 脊柱节段，通过骶根和盆腔神经 （PEL） 传播到盆丛 （PP） 和膀胱壁的神经节。这是向膀胱提供副交感神经支配的节后神经出现的地方。供应尿道外括约肌横纹肌的躯体运动神经（以黄色显示）起源于 S2-S4 运动神经元并穿过神经。（B）调节下尿路的传出途径和神经递质机制。盆腔神经中的副交感神经节后轴突释放乙酰胆碱（ACh），通过刺激膀胱平滑肌中的M3毒蕈碱受体产生膀胱收缩。交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素（NA），其激活β3肾上腺素能受体以放松膀胱平滑肌，并激活α1肾上腺素能受体以收缩尿道平滑肌。神经中的躯体轴突也释放ACh，通过激活烟碱胆碱能受体产生外括约肌横纹肌的收缩。副交感神经节后神经还释放ATP，刺激膀胱平滑肌，一氧化氮松弛尿道平滑肌（未显示）。L1，第一腰根;S1，第一骶根;SHP，下胃丛上;SN，坐骨神经;T9，第九胸根（216）。图改编自de Groat，William C等“下尿路的神经控制”。综合生理学第5，1卷（2015）：327–96。https://doi.org/10.1002/cphy.c130056

图2尿路上皮感觉网。描述膀胱传入神经、尿路上皮细胞、平滑肌细胞、间质细胞和血管之间可能相互作用的假设模型。尿路上皮细胞也可以成为神经或其他细胞类型释放的递质的靶标。尿路上皮细胞可以通过自分泌（即自动调节）或旁分泌机制（从附近的神经或其他细胞释放）激活。膀胱拉伸释放ATP，ATP作用于传入末梢或间质细胞上的P2受体以及尿路上皮细胞上的P2受体。拉伸还释放ACh，ACh作用于传入末端，间质细胞或尿路上皮细胞上的毒蕈碱受体（M3）。后一个操作可以释放 NO。肾上腺素或去甲肾上腺素也通过激活β3肾上腺素能受体从尿路上皮细胞释放NO。图改编自de Groat，William C等“下尿路的神经控制”。综合生理学第5，1卷（2015）：327–96。

与单药治疗相比，疗效更高的OAB联合疗法包括抗胆碱能联合治疗、抗胆碱能加 β-3 受体激动剂和行为改变的抗胆碱能药物、经皮胫神经刺激或骶神经调节。有前景的新疗法包括新的膀胱选择性抗胆碱能药物、新的 β-3 受体激动剂和加巴喷丁。OAB 是一种症状复合体，由控制排尿的相互连接的神经、肌肉和尿路上皮系统功能障碍引起。尽管存在几种治疗靶点和治疗选择，但并不总是能完全消退，药物治疗的停药率很高，很少有患者随后进展到三线治疗选择。最近的文献表明，联合治疗多样化治疗靶点比靶向单一途径更有效，针对其他途径的新疗法具有可喜的结果。

这种协调信号的中断可能导致OAB。2019年的一项系统评价提出了OAB的几种病理生理表型，包括逼尿肌功能异常、尿路上皮功能障碍、自主神经系统功能障碍、代谢综合征、性激素缺乏、尿微生物群改变等。在肌源性假说中，逼尿肌过度活动（由尿动力学充盈期的不自主逼尿肌收缩定义）可归因于平滑肌细胞的异常电耦合，使得生理微收缩触发不自主收缩。尿路上皮生成假说将尿急归因于尿路上皮感觉功能异常，并且通常与 OAB 相关，但没有逼尿肌过度活动的尿动力学证据。神经源性假说提示传入感觉信号功能失调的整合与脊髓上抑制排尿反射控制的作用，这可能伴或不伴逼尿肌过度活动。

Clearwater W, Kassam F, Aalami Harandi A, Tenggardjaja CF, Abraham N. Combination and Novel Pharmacologic Agents for OAB. Curr Urol Rep. 2022 Jul;23(7):129-141. doi: 10.1007/s11934-022-01097-7. Epub 2022 May 14. PMID: 35567657.