国内首个实体瘤CEA CAR-T疗法临床试验获批！国产CAR-T疗法厚积薄发，火力全开

目前，CAR-T疗法是近年来最有前景的细胞免疫疗法之一，这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

随着 2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液 先后在中国获批上市， 2022年西达基奥仑赛 获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如 白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等 癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%；其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高，超过血液肿瘤的涨幅（相比去年增长25%），这与CAR-T疗法迅速崛起相关！

喜讯！国内首个实体瘤CEA CAR-T疗法临床试验获批！

作为一种“活的”药物，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T 细胞）疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

CAR-T疗法首次应用于血液系统恶性肿瘤，取得了令人鼓舞的结果，同时，其在实体肿瘤治疗的应用中也展现出积极的效果，显示出 CAR-T细胞治疗巨大的潜力和发展前景。

2022年12月14日，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示信息，精准生物申报的C-13-60细胞制剂获得临床试验默示许可（受理号：CXSL2200478）， 拟开发用于经标准治疗后进展或不耐受，现已无有效治疗手段的晚期末线恶性实体肿瘤。

截图源自CDE官网

据无癌家园小编了解到，C-13-60细胞制剂是一款靶向CEA（癌胚抗原）的CAR-T细胞注射液。癌胚抗原是一种酸性糖蛋白，最初发现于 结肠癌和胎儿肠组织 中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如 胃癌、肝癌、胰腺癌（超75%）、结直肠癌（60%） 。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。值得注意的是，除低表达于肠上皮细胞外，CEA几乎不在其他正常细胞中表达。因此， 它被认为是实体肿瘤极具治疗潜力的一个靶点。

例如，第三军医大学钱程教授团队曾报道了CEA CAR-T细胞在10例晚期结直肠癌患者中的临床效果，其中7例患者疾病稳定，2例出现明显肿瘤缩小，所有患者均观察到血清CEA不同程度下降。

在之前的新闻稿中报道，临床前小鼠体内研究结果显示，C-13-60具有明显的有效性，有望帮助更多的胃癌、结直肠癌、食管癌患者成功摆脱病痛的折磨。

逐步突破CAR-T治疗实体瘤瓶颈，经改造抗癌效果突飞猛进！

CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，以2022年最新的全球癌症数据为例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等热门靶点上。

胃癌、胰腺癌：靶点Claudin18.2    

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据显示                                          

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，我国还有多款针对Claudin18.2的临床试验正在进行临床试验招募中。

肝癌：靶点GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）

2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

这是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁男性，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月（超3年）没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。

结直肠癌：靶点GCC/GUCY2C 

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

在ASGCT会议上，斯丹赛介绍了关于21例患者的最新临床数据，其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤：靶点MSLN 

【间皮瘤】

大多数CAR-T细胞疗法需要靶向癌细胞相关膜蛋白，而上海细胞集团运用一种新的方法除了靶向癌细胞相关膜蛋白，同时还分泌抗体改变肿瘤周围的微环境，这种方法源自由羊驼、骆驼自然产生的“纳米抗体”，羊驼体内的“纳米抗体”帮助CAR-T细胞治疗实体肿瘤。

此项临床试验共纳入10例晚期复发/难治性间皮瘤患者，所有患者至少接受过≥2线化疗线失败。7例患者分别接受了1至2次aPD1-mesCAR-T细胞回输，回输剂量范围在1×106~1.5×107CAR-T/kg，6例完成了回输后安全性和初步疗效评价。回输后的28天，患者接受增强CT或PET-CT评估产品的初步疗效。

6例己可评价的间皮瘤患者，完全缓解(CR)1例，部分缓解（PR）2例，客观缓解率为50%；在PD-L1阳性≥5%的间皮瘤患者，获得客观缓解3例，客观缓解率达到100%；截止发稿，入组的所有间皮瘤患者回输后，持续生存，最长生存时间已达22个月，获得完全缓解的患者持续无瘤生存已超过15个月，在完全缓解患者的外周血中持续检出CAR-T自分泌的PD-1纳米抗体达9个月。

临床研究表明，自分泌PD1纳米抗体间皮素CAR-T细胞能够通过减少肿瘤负担和延长生存期给复发/难治性间皮瘤患者带来临床获益，尤其是PD-L1阳性的肿瘤患者，实现了肿瘤清除和长期无瘤生存。

【胰腺癌】

国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

典型病例                                                                                                    

受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

靶向MSLN（间皮素）的CAR-T细胞疗法及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，有意向的间皮瘤患者及其他实体瘤患者可通过无癌家园医学部（400-626-9916）提交病理报告、治疗经历及住院小结等资料初步评估是否可以采用此疗法。

任重道远，CAR-T疗法将为更多实体瘤患者带来新的希望！

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

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参考文献      

1.https://www.cde.org.cn/

2.https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-rd-showcase-features-hematologic-and-solid

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4.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/05/05/1078-0432.CCR-19-3259

4.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01128-9#MOESM1