学术争鸣丨丙肝治愈主要看：SVR？获得SVR远远不够？

丙型肝炎是我国面临的重大疾病。世界卫生组织（WHO）提出，到2030年，丙肝病毒（HCV）新发感染率较2015年要减少90%，死亡率降低65%，诊断率和治疗率分别达到90%和80%。

由于医学的进步，慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物（DAA）的泛基因型时代。泛基因型方案在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答（SVR）。

在第十二期“集思争鸣--乙肝云学院”辩论上，围绕“丙肝治愈主要看SVR还是获得SVR远远不够”这一辩题，由四川大学华西医院唐红教授、杜凌遥教授、严丽波教授组成的正方团队和江苏省人民医院朱传龙教授、王茜教授、孙珍花教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

丙肝治愈主要看SVR

SVR是指抗病毒治疗结束后，随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，病毒仍保持阴性，无复发状态。SVR提示外来基因的清除，而外来基因的清除是感染性疾病治疗评价的最重要指标。目前针对丙肝生命周期的研究尚无HCV RNA发生整合的证据，无HCV存在肝细胞核内卫星基因组的证据。HCV的复制是RNA依赖的RNA聚合途径，不存在肝内病毒储存库的分子理论基础。现有精准检测技术让外周血HCV核酸定量越来越准确，肝炎病毒核酸分子诊断的精度不断提高，使肝炎的精准诊疗成为可能，为临床治愈病毒性肝炎奠定了坚实的基础。外周血病毒高精度检测扩增阴性足以提供体内无病毒的证据支撑。

其次，我们强调丙肝治愈主要看SVR，但我们不否认其他。持续病毒学应答是核心疗效评价指标，清除病毒后肝脏组织学进展风险及HCC发生率均持续降低。一项来自美国退伍军人数据库大样本研究，纳入超过20,000人进行超过8年的随访。数据提示获得SVR 12周，不良预后（肝细胞癌的发生率）明显降低[1,2]。此外，我们纳入151例获得SVR 24周的患者长期随访5年的数据可以看到，SVR后肝癌发生率、肝纤维化进展率、肝硬化失代偿期率均显著降低。另一项研究显示：基线为肝硬化或高FIB-4，即使取得SVR，仍存在肝癌风险。医疗不是非黑即白，我们关注主要矛盾，不等于否认其他问题[3]。

最后，针对丙肝的治愈我们需要“看”，即找一个可以衡量的指标。作为衡量的指标要求可及性好，方便应用，容易达成统一标准。WHO在2014年发布的第一版《HCV感染者筛查，护理和治疗指南》中提到“HCV感染不同于其他慢性病毒感染，是可以通过治疗实现治愈的”，在提到治疗失败率时用“SVR”作为衡量指标。我国相关卫生健康行政部门和学术团队使用的指标均精准兼具便携，权威文件均提倡使用病毒学指标进行疗效衡量。

综上，正方观点认为丙肝治愈主要看SVR。

反方观点

丙肝治愈看SVR远远不够

一、DAA时代，丙肝治疗“立竿见影”

全球约7100万HCV感染者，中国约有980万。丙肝病毒基因分型在我国主要以1b型、2a型为主，WHO提出2030年全球消除丙肝策略和目标，要求诊断率达90%，治疗率达80%，减少新发感染及降低死亡率。HCV的治疗经历了干扰素时代到DAA时代，目前丙肝患者治疗后SVR可达90%以上，治疗效果立竿见影，但是否就意味着丙肝治愈呢？我方认为并非如此。

二、SVR后，警惕“潜移默化”

一项研究表明：HCV诱导的与HCC风险相关的表观遗传学改变在SVR后持续存在。在HCV感染者和DAA治愈患者中，存在大量的重叠激活或抑制的H3K27ac修饰的基因富集；DAA治疗后具有持续性HCV诱导的H3K27ac修饰的基因，与预测HCV感染患者HCC的32个基因预后肝标志相关，并与癌症标志物重叠[4]。

其次，尽管HCV清除，HCV特异性T细胞功能仍受损。在DAA诱导的HCV清除过程中，HCV特异性CD8+T细胞表型和功能应答没有普遍恢复，病毒特异性CD8+T细胞的线粒体适应性不会因HCV复制的停止而改变。体外免疫检查点抑制可选择性介导DAA无应答HCV特异性CD8+T细胞的复苏[5]。记忆性HCV特异性CD8+T细胞在DAA治愈后仍有分子疤痕[6]。

在丙型肝炎的自然史中，肝细胞癌发生率为2%-4%[7]。2019年的一项研究显示：即使在SVR患者中，进展期肝纤维化或肝硬化HCV每年发生率也高达1.82%-2.28%[8]，与自然史中数据无明显差异。

此外，BMI、合并脂肪肝、2型糖尿病及酒精摄入等均为影响丙肝SVR预后的因素。

而DAA治疗后HCC的发生发展有迹可循，例如细胞因子网络失衡（TNF-a，IL-6、IL-10、IL-13等）有助于HCC的发生发展，DAA在调节血管生成信号中有潜在作用。

三、总结：获得SVR远远不够

1. 丙肝患者经抗病毒治疗获得SVR并不等同于所有患者获得完全治愈，仍有部分患者发展为肝硬化、失代偿和肝癌的可能。

2. 无论是否获得SVR都应定期随访，EASL指南也建议对所有进展期肝纤维化和肝硬化的患者定期随访。

3. AASLD/IDSA指南提出对无肝硬化但存在进展期肝纤维化患者的监测，可考虑基于个体风险评估的方案。

4. 我国指南目前推荐的进展期肝纤维化和肝硬化患者获得SVR后的随机方案为：每6个月复查一次腹部超声和血清甲胎蛋白，有肝硬化基础的患者还应每年复查一次内镜，观察食管胃底静脉曲张情况。

攻辩环节

正方提问反方

问题：如何认定2019年中国丙型肝炎防治指南中关于SVR的定义中“SVR被认为相当于HCV感染治愈”的意义？

回答：SVR的临床治愈在各大指南中存在争议。SVR是指抗病毒治疗结束后，监测12-24周依然维持病毒学阴性。但是治愈并不代表疾病不进展，丙型肝炎的治愈并不意味着不会因丙肝发生其他的恶性事件，如肝硬化、肝癌等，因此这里提出的概念应该是相对治愈，并非完全治愈。

问题：评估丙肝治愈，有没有比SVR更好的指标？

回答：丙肝的治疗一定是病毒学的清除，不论乙肝还是丙肝，病毒学清除是治疗的第一步。我方并不否认SVR的重要性，只是在丙肝的治愈中去关注SVR远远不够。治疗获得SVR后还需定期监测包括病毒学、组织学、肝功能等项目，因此SVR的监测是基础，除此之外还需监测其他指标，并与SVR进行综合评估。

问题：针对丙肝患者的综合管理，病毒学方面的指标是否是核心指标？

回答：SVR是丙肝治疗中的关键指标，但在随访期间并非单独看这一指标。

问题：针对丙肝患者，除了清除病毒获得SVR以外，有无其他治疗手段降低丙肝人群肝纤维化、肝硬化以及肝癌的发生？

回答：就丙肝患者的治疗而言，基础目标是病毒学的清除，其次需随访肝功能变化，根据肝功能的变化判断有无复发、再感染亦或合并其他肝损因素。因此在定期随访过程中，需要监测组织学、病毒学及肝功能，排除一切诱导丙肝进展导致肝纤维化、肝硬化及肝癌发生的因素。

反方提问正方

问题：实现SVR的监测时间点是停止治疗后12-24周病毒拷贝数仍低于最低检测值，这一时间点的依据是什么？

回答：制定丙肝SVR主要以病毒检测不出为标准。24周的制定主要在PR时代经常使用。此后有研究显示，在获得SVR 12周后继续进行长期的随访，患者预后并未发生较大变化，为提升监测便捷性，可调整为12周。

问题：实际临床中发现，丙肝肝硬化患者经治后获得SVR，但在2年后发生肝癌，对此怎么看待？

回答：针对SVR的监测我们强调的是“主要”，并不否认其他指标。

问题：丙肝患者治疗后获得SVR，每年监测肝功能、病毒学、超声等，但在随访5年后发生了肝硬化，说明丙肝抗病毒获得SVR后肝脏组织学仍可能是进展的，是否认同这一观念？

回答：追求SVR并不意味着彻底阻断、终止所有患者未来不良事件的发生，但我们在努力降低不良事件的发生概率。

问题：如何看待丙肝治疗获得SVR后复阳的问题？

回答：首先需关注复阳后危险行为是否改变。复阳并不一定表示SVR没有维持，极有可能是危险行为没有纠正，出现再感染的情况。至于如何区分再感染和复阳，需要较多分子生物学流调数据支撑。

领队观点总结 

唐红 教授

丙型肝炎是由丙肝病毒导致的感染性疾病，清除病毒是丙肝治疗最主要的目标，抗病毒药物，尤其是DAA药物的上市让清除丙肝病毒成为可能。目前为止，丙型肝炎是第一个通过药物治疗可以清除病毒的疾病，而SVR则是评估HCV清除的核心、主要指标。丙肝病毒的清除是我们的治疗目标，SVR是主要的评估指标，因此丙肝治愈主要看SVR。 

朱传龙 教授

首先，对于高危人群，如静脉药瘾、男男同性恋患者，这类患者即使获得SVR仍然可能出现再次感染；其次，肝纤维化、肝硬化患者虽然获得SVR，在HCV感染后引起了表观遗传学、T细胞功能的改变，这些改变即使在病毒清除后，仍然会导致疾病进展；再者，如果合并其他疾病，如酒精性肝病、乙肝、脂肪肝等，在获得SVR后仍然要定期复查，包括组织学、病毒学、内镜检查等等，防止出现并发症。因此丙肝治愈看SVR远远不够。

参考文献 上下滑动查看

[1] Ma YJ,et al. Hepatobiliary Pancreat Dis Int IF=3.355,2021.

[2] EI Serag HB,et al. Hepatology,2016.

[3] Waziry R, Hajarizadeh B,et al.Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy:a systematic review, meta-analyses,and meta-regression[J].J Hepatol,2017,67(6):1204-1212.

[4] HCV-Induced Eplgenetic Changes Assoclated With Liver Cance Risk Persist After Sustained Virologic Response. Gastroenterology. 2019 Jun;156(8):2313-2329.e7.

[5] Elimination of hepatitis C virus has limited impact on the functional and mitochondrial impairment of HCV-specific CD8+ T cell responses.J Hepatol.2019 Nov;71(5):889-899.

[6] Memory-like HCV-specific CD8+T cells retain a molecular scar after cure of chronic HCV infection. Nat Immunol. 2021 Feb;22(2):229-239.

[7] 丙型肝炎防治指南（2019年版），中华肝脏病杂志.2019,27（12）：962-979.

[8] Clin Mol Hepatol 2019;25:34-244.

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