泛实体瘤疗法再添一员！FDA加速批准selpercatinib用于RET融合实体瘤！

基因组驱动的精准医疗改变了许多实体瘤的治疗格局。近年来，一些疗法已被确定在特定分子生物标志物的设置下可产生具有临床意义的疗效（无论癌症类型如何），并获得监管机构的批准，这意味着泛实体瘤疗法的时代已经来临。这次，泛实体瘤疗法再添新成员：针对RET基因融合的selpercatinib。

" 新时代的泛实体瘤疗法概念彻底改变了此前个体化医疗的概念。根据2022年6月ASCO年会上公布的研究结果，分子靶向泛实体瘤疗法的管道可能会进一步扩大，包括针对   RET基因融合   （   LIBRETTO-001研究   ）、FGFR基因变异   和NRG1基因融合的疗法。1,2,3 2022年9月21日，FDA基于2022年6月ASCO年会上公布的LIBRETTO-001研究结果，加速批准selpercatinib（   塞尔帕替尼   ）用于治疗携带   RET基因融合   的局部晚期或转移性实体瘤成人患者，这些患者在之前的全身系统治疗期间或之后出现进展，或者没有令人满意的替代治疗选择。这也标志着基于第六个分子生物标志物的泛实体瘤疗法正式诞生。

▲ FDA加速批准selpercatinib用于RET融合实体瘤

泛实体瘤疗法再添一员，截至目前FDA共批准七种泛实体瘤疗法，涉及六个分子生物标志物。4,5,6,7,8,9,10

▲ FDA批准的针对六个分子生物标志物的七种泛实体瘤疗法

selpercatinib的泛实体瘤疗法定位    

Selpercatinib是一类高选择性的强效RET激酶抑制剂，已在多个国家获得批准，用于治疗携带RET融合的肺癌和甲状腺癌以及携带RET突变的甲状腺髓样癌。11

LIBRETTO-001试验共招募806名患者，其中45名为RET融合阳性的泛实体瘤患者，覆盖14种独特的肿瘤类型（排除肺癌和甲状腺癌），其中4名患者因不符合随访时间标准被排除，最终纳入41名RET融合阳性患者进行疗效分析：总体ORR为 44%，DOR为 24.5个月。12

▲ LIBRETTO-001研究数据

该研究表明：RET基因融合不仅是肺癌和甲状腺癌的致癌驱动因素，也是其他癌症的致癌驱动因素，并且无论肿瘤类型如何，selpercatinib都是RET融合阳性癌症的潜在有效治疗方法。因此，将selpercatinib定位为一种泛实体瘤疗法，并且重申了在泛实体瘤中考虑进行RET基因融合检测的重要性。

RET基因融合的检测    

RET基因融合是其他基因的 5' 序列与编码酪氨酸激酶的RET基因 3' 序列融合而成，其检测方法有多种，如IHC，FISH，RT-PCR，DNA-NGS，RNA-NGS等，其中IHC方法不推荐使用；FISH方法极少数情况下推荐使用；RT-PCR少数情况下推荐使用；DNA-NGS和RNA-NGS推荐使用（许多RET基因融合可以用DNA-NGS检测到，但联合RNA-NGS检测可以提高检测灵敏度）。

LIBRETTO-001试验的RET基因融合患者入组（selpercatinib泛实体瘤尚未批伴随诊断产品），97.6%的患者通过NGS方法确定RET融合阳性，2.4%的患者通过FISH方法确定RET融合阳性。12

▲ LIBRETTO-001研究中RET融合阳性患者的确定

此外，需要注意的是，2022年9月21日，FDA定期批准selpercatinib用于携带RET基因融合的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，同时批准了Thermo Fisher的Oncomine Dx Target Test（ODxTT，23基因DNA+RNA检测panel）作为其伴随诊断。13 这似乎意味着DNA+RNA的NGS检测是RET基因融合的首选（抛开卫生经济学和实行难度等问题）。

▲ FDA批准ODxTT为selpercatinib的NSCLC伴随诊断

RET基因融合检测首选肿瘤组织样本，有时，在无法通过肿瘤组织活检获取组织样本或获取肿瘤组织样本不足的情况下，还可以选择进行液体活检。（如果患者以前做过组织活检，那么保存的组织样本也可用于检测，在某些情况下，医生可能需要再次活检以获得最好的组织样本）

RET基因融合的流行病学    

RET基因是致癌基因，负责编码的是一种受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用，当RET基因出现融合时，会引起大量下游信号通路的激活，驱动肿瘤的发生。

RET融合发生在大约2.5-73%的散发性乳头状甲状腺癌（PTC）和1-3%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。最常见的RET融合是PTC中的CDCC6-RET和NCOA4 -RET以及NSCLC中的KIF5B-RET。14

▲ PTC和NSCLC中的RET融合变异情况

除了甲状腺癌和肺癌外，RET融合在实体肿瘤中的研究并不广泛。一篇综述指出RET融合在肺肉瘤样癌（16.7%）、卵巢上皮癌（1.9%）、唾液腺腺癌（3.2%）、胰腺导管癌（0.6%）和原发灶不明癌（0.7%）中有发生。15

▲ 实体肿瘤中的RET融合发生情况

综合而言，泛实体瘤疗法的时代已经来临，NGS必须广泛应用于所有肿瘤类型。2022年4月，ASCO专家小组为癌症患者的基因组检测制定了一个框架，包括一个“中度”的建议：对于没有经过批准的生物标志物相关治疗的转移性或晚期实体肿瘤患者，他们可能是泛实体瘤疗法（肿瘤/组织不可知疗法）的候选人。16 专家组说，这些泛实体瘤疗法的出现为对所有实体瘤进行NGS基因组检测提供了强有力的依据。如此，RET基因融合也势必要考虑进去了。

参考资料： 

1.DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3094 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 3094-3094.

2.DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3007 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 3007-3007.

3.DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3006 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 3006-3006.

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selpercatinib-locally-advanced-or-metastatic-ret-fusion-positive-solid-tumors

5.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature  

6.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0

7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc

8.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors

9.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dostarlimab-gxly-dmmr-advanced-solid-tumors

10.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dabrafenib-combination-trametinib-unresectable-or-metastatic-solid

11.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion

12.Retevmo drug lable

13.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selpercatinib-locally-advanced-or-metastatic-ret-fusion-positive-non-small-cell-lung

14.Li AY, McCusker MG, Russo A, Scilla KA, Gittens A, Arensmeyer K, Mehra R, Adamo V, Rolfo C. RET fusions in solid tumors. Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101911.

15.Kato S, Subbiah V, Marchlik E, Elkin SK, Carter JL, Kurzrock R. RET aberrations in diverse cancers: next-generation sequencing of 4871 patients. Clin Cancer Res

2017;23:1988–97.

16.Chakravarty D, Johnson A, Sklar J, Lindeman NI, Moore K, Ganesan S, Lovly CM, Perlmutter J, Gray SW, Hwang J, Lieu C, André F, Azad N, Borad M, Tafe L, Messersmith H, Robson M, Meric-Bernstam F. Somatic Genomic Testing in Patients With Metastatic or Advanced Cancer: ASCO Provisional Clinical Opinion. J Clin Oncol. 2022 Apr 10;40(11):1231-1258.