生物统计学常用统计分析方法系列文章之十：交叉设计的统计分析方法

这里从统计分析方法的角度对交叉设计做进一步深入的介绍。 交叉设计通常用来比较两组治疗或多组治疗的均值，而研究中的每个病人相继接受每种治疗。实际上就是病人随机接受不同的治疗顺序如AB或BA。 在平行设计的临床试验中，治疗组的应答情况被认为是独立的，而交叉设计则不然，它们是相关的，这是因为是针对同一个病人测量的结果，在这个意义上有点像我们提及的重复测量，因此交叉设计也可以认为是重复测量的一种特殊情况。在交叉设计统计分析时，在进行治疗组间比较时，必须考虑这种相关关系。因此除了比较治疗组间的效应，交叉设计的分析还需要考虑到时间效应（period effects）、顺序效应（sequence effects）等。 由于在交叉设计病人自身对照的特性，与平行对照相比大大节省了样本量。但为之付出的代价就是试验时间的延长。比如说，一个两组比较的试验，交叉设计的试验时间至少是平行对照的2倍，这是因为每个治疗也在两个时期进行；另外，两个时期间的清洗期还需要耗费一定的时间，使得临床试验的时间更长。 交叉设计通常用在那些治疗时间比较短的试验中，更多地用在临床前和早期的临床试验中，比如生物利用度、剂量范围、生物等效性以及药代动力学研究中。如果我们认为在每个治疗期开始时，病人的情况不一样，那么就不应该使用交叉设计。另外较长的治疗时间也可能增加临床各种情况变化的可能。同样的原因，我们还应尽可能限制治疗时期的次数，其中两个治疗时期的2 x2的交叉设计也是我们应用最广泛的。 我们以一个最为简单也最为常见的2x2交叉设计为例，来先看一下交叉设计统计分析的思路： 在一个2x2交叉设计试验中，每个病人接受两种治疗A和B。病人被随机分配为两组，一组接受AB顺序的治疗，另一组接受BA顺序的治疗，两组病人数分别为n1和n2。测量结果如下：

以上数据的分析采用方差分析的方法，而模型因素包括：治疗（Treatment），治疗时期（ Period）以及病人－顺序（Patient-within-Sequence）。下面我们看一下方差分析的总结表格： 

通过上表，我们发现对治疗组、治疗时期和治疗顺序的检验是通过FT、FP和FS来实现的，我们需要注意的一点是在对治疗顺序检验中FS的计算的分母是MSP(S)而不是MSE，而如果此检验的检验假设没有治疗顺序效应是真的，那么治疗顺序间的变应反应的则仅仅是病人和病人间的变异。

下边我们来看一下交叉分析简单的SAS程序的实现： PROC  GLM;     CLASS  PAT  TRT  SEQ  PD;     MODEL  RESPONSE= TRT  PD  SEQ  PAT(SEQ) / SS3;    TEST  H=SEQ  E=PAT(SEQ); RUN; 注：PAT为病人编号 TRT为接受的治疗 SEQ为顺序 PD为治疗时期 语句TEST  H=SEQ  E=PAT(SEQ); 表示对于治疗顺序SEQ检验用到的误差项是PAT(SEQ) 我们前边所提及的交叉分析的数据都是连续性数据，对于分类性数据等别的数据交叉分析同样适用，具体的分析方法在此就不做赘述了。