分享| ISS 和 ISE 简单介绍

ISS（integrated summary of safety）和ISE（integrated summary of effectiveness）中文可翻译为安全性的综合摘要和有效性的综合性摘要，一般在实际工作中，我们直接用英文称呼。但它们不仅仅只是summary 而已，还包括对研究药物的安全性和有效性进行综合性分析的文件。我们将对研究药物进行的所有临床试验的结果汇总在一起并作为一个整体进行分析，从而产生合并的统计结果，这就叫做ISS/ISE分析。另外明确一点，ISS/ISE分析和我们常规的individual study分析一样，也是有SAP指导，也会处理SDTM和ADaM。ISS 和ISE是New Drug Applications (NDAs)的关键要素，这是FDA（USA）法规独有的要求。但提交给MHLW（Japan）和EMA（EU）的NDA 并非严格要求进行这些综合分析，但是MHLW 和EMA 提交的内容必须遵循the common technical document(CTD) 格式，该格式包含与ISS 和ISE一致的内容。自2018 年1 月1 日起，对于向加拿大卫生部提交的某些法规（包括 NDA），CTD 格式也是强制性的，加拿大卫生部将其称为New Drug Submission (NDS)。ISS/ISE 和 CTD 的部分内容都具有基本相同的要求，但是ISS 和ISE 的格式更为严格，需要大量详细的分析和支持信息。biologic license applications (BLAs)不需要这些综合分析，但是强烈建议将它们包括在内。

无论是否提交给监管机构，integrated summaries 都可用于

• 发现罕见的和/或意想不到的患者亚组的趋势

• 提高结果的精度与一个更大的人口规模集成研究

• 比较研究结果的变化来评估风险和收益

• 达到一个强大和可控的统计结论

the common technical document (CTD)CTD 是一种公认的、通用的格式，用于将质量控制、安全性和有效性汇编并提交给监管部门。这种格式提交给 EMA 和 MHLW 用于NDA 也是强制性的，并且被 FDA 强烈推荐。CTD 由 5 个模块组成；模块一是特定于区域的，其余模块是用于所有区域的。下面的图表总结了 CTD 格式内容，并指出了相当于ISS/ISE 的位置。

如上图所示，FDA 建议在 CTD 格式的申请中包含 ISS 和 ISE 的最佳位置是模块 5 的5.3.5.3 节，前面对应的也是 Clinical Study reports。这些也可以放在模块 2 中，但是这种情况比较少见，因为模块 2 被限制为 400 个页面，而模块 5 没有任何空间限制。如果申请只包含一个或几个小的项目，在模块 2 中包含 integrated summaries 可能是合适的，然而ISS 和 ISE 经常包含大量的表格、图表和数据集的附录，这将不满足 400 页的要求。

ISS 和 ISE 对 FDA 的提交至关重要，所以提前准备和计划 integrated summaries 以帮助做出知情的决策是很重要的。Integrated Summary of Effectiveness 的目的是定义和支持药物有效性的，对每个声称的适应症和推荐用法的有效性提供所有可用的信息。以下是其关键内容：

• individual studies 研究设计和结果的简要描述列表

• 任何依赖单一研究的理由

• 宣称有效性的充分证明的证据：包括：Dosage，Recommended dose interval，不同剂量以支持个性化亚组分析

• 多个研究结果的比较

• 亚组有效性的确认

• 剂量反应信息

• 任何替代药物的比较

• 分析 long-term effects, tolerance and withdrawal

• 审查 uncontrolled studies 结果Integrated Summary of Safety 的目的是提供安全数据的全面分析和总结。以下是其关键内容：

• 所有临床研究的 safety profiles 总结(包括在健康的志愿者 Phase I 研究；通常与研究患者分开呈现)

• The extent of exposure ——暴露的患者数量(按性别和其他 demographic

subgroups)和 number exposed to various doses for defined durations

• 人口学和其他研究人群特征——年龄、性别、种族、体重，primary & secondaryoutcomes，和其他相关预后变量

• Adverse events（Overall analysis of adverse events includingevent rates,

deaths, adverse dropouts and other potentially serious events）

• Laboratory assessments

• Summary of animal data important to human safety

• Analysis of adverse effects relating to dose-responseinformation – This shouldinclude any evidence of dose-response variationsrelating to age, sex or any othersubpopulations.

• Drug-drug, drug-demographic, and drug-diseaseinteractions

• Any other pharmacologic properties – including effects onLiver, Kidneys, etc

• Long-term adverse effects and withdrawal effects

ISS 和 ISE 的正文由描述研究结果的文本组成，并加入重要的终点事件分析的表格和图表。同时，支持性的表格和图表，以及统计方法也应在附录中列出。

2017 年，FDA 开始强制要求，所有的研究要求 CDISC(Clinical Data InterchangeStandards Consortium)提交标准。CDISC 是一个全球性的非营利组织，开发数据标准来帮助改善医疗研究。CDISC 提供了一套组织临床试验数据的标准，包括 Study Data Tabulation Model (SDTM) 和 Analysis Data Model (ADaM)。由于直到 2017 年才强制要求 CDISC 标准提交，所以大多数较早的研究都是采用传统的(非 CDISC)格式。这对临床数据统计程序员来说是一个挑战，因为不是所有的研究都遵循 CDISC 标准，这使得合并这些数据集更加困难。更进一步说，目前还没有专门的 CDISC 指南来创建集成的数据集，即使它们都遵守新的标准。分组变量通常会有所不同，例如，不同的研究可能使用不同的编码按年龄对患者进行分组，或者使用不同版本的 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)和 World Health Organization (WHO) Drug Dictionary 对药物进行分类。正因如此，申办方常常在提交 NDA 之前，对以往用旧版编码标准的数据重新编码，这会增加医药编码的工作量。由于 traceability（可追溯性）是 CDISC 合规提交的一个关键特性，因此必须确保在整个过程中保持可追溯性。将数据集转换为 SDTM 和 ADaM 标准的过程记录下来是很重要的。同样重要的是，在数据集中包括所有的 predecessor 变量，并将它们记录在一个 definition .xml 文件中，以及确保变量在集成后是一致的。这里，我们提出一些建议，如何准备在早期临床阶段呈现良好的 ISS 和 ISE。在临床试验的早期阶段准备 ISS 和 ISE 时，通常与 Phase II 的准备相一致，不仅要考虑 integrated summaries 的内容，还要考虑创建一个计划，以确保最佳的可追溯性，以及信息的准确性和一致性。我们应该考虑以下几点:

• Guidelines，最新的 CTD，CDISC，FDA 指南等

• Traceability，所有产生的数据和信息对最终的安全性和有效性研究是非常重要的，所以可追溯性是至关重要的，应该可追踪所有信息从原始数据 raw data 到summaries

• 质量控制(QC)审查

• Resource availability，Are studies fully specified? (i.e. protocols,SAPs,

annotated CRFs, coding dictionaries, define.xml, etc.)

• Prepare summary templates

• Similarity of trials for pooling

• Converting study data to CDISC format

• Avoid repetition

• Statistical analysis plan（包括所有相关试验，无论是阳性结果还是阴性结果，附上详细地处理方法及结果，其他考虑如 inconsistencies，进一步的探索性分析等）