疫苗前沿 | 宋相容团队开发锰基LNP-mRNA疫苗，增强mRNA表达并提高免疫原性，更好预防新冠突变株

目前已有多种疫苗被批准用于预防COVID-19，其中包括两款mRNA疫苗，分别是辉瑞/BioNTech开发的 Comirnty （BNT162b2） ，以及Moderna开发的Spikevax （mRNA-1273） 。mRNA疫苗具有免疫原性高、生产速度快、成本低等独特优势，在抗击COVID-19大流行中发挥了极其有效的作用。

然而，层出不穷的SARS-CoV-2突变株，例如当前的主要流行株Omicron，它们的免疫逃逸对现有的mRNA疫苗构成了重大挑战。 因此，开发更有效的针对新型新冠突变株的mRNA疫苗势在必行 。

抗原呈递细胞 （APCs） ，例如树突状细胞 （DCs） 的高效抗原呈递是mRNA疫苗高效发挥作用的前提，这需要足够的蛋白翻译和APCs成熟。 此外，成熟DC上高表达的共刺激分子为未成熟T细胞的激活提供了次要信号，佐剂可促进DC成熟，上调DC共刺激分子表达。 因此，佐剂的共递送是增强mRNA疫苗免疫效果的有效策略 。

近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室宋相容团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Manganese-coordinated mRNA vaccines with enhanced mRNA expression and immunogenicity induce robust immune responses against SARS-CoV-2 variants 的研究论文 【1】 。

该研究以新型可电离脂质 （IC8） 为基础，引入干扰素基因刺激因子 （STING） 的激动剂锰 （2价Mn离子） ，构建了具有高免疫原性的新型mRNA递送系统—— IC8/Mn-LNP 。首次证实了Mn不仅能通过激活STING通路促进抗原呈递细胞 （APC） 的成熟，还能通过促进溶酶体逃逸来提高mRNA表达 。

该研究 还使用IC8/Mn-LNP递送了新冠突变株Delta或Omicron的全长刺突蛋白的mRNA序列，这两种mRNA疫苗均有到了针对 Delta或Omicron的大量特异性IgG反应，还 表现出较强的对新冠假病毒病毒的中和能力、Th1细胞偏向性免疫应答，且安全性较好 。

这项研究表明， 新型mRNA递送系统 ——IC8/Mn-LNP在开发Mn协同增强的mRNA疫苗方面具有很大潜力，具有较强的免疫原性和良好的安全性。

佐剂的共递送是增强mRNA疫苗免疫效果的有效策略。Toll样受体 （TLRs） 和干扰素基因刺激因子 （STING） 的激动剂，已经作为佐剂应用于mRNA疫苗 。 然而，TLR激动剂会引起严重的细胞因子风暴，这限制了其临床应用。 STING激动剂 作为佐剂使用时会诱导相对低水平的局部和全身炎症。

2019年9月，苗蕾等人在 Nature Biotechnology 期刊发表论文 【2】 ，开发了一个可电离脂质文库，作为mRNA递送载体，通过激活STING通路促进mRNA在体内的递送并增强抗肿瘤效果 。

锰 （Mn） 是许多生理过程中必不可少的元素，能够通过直接激活cGAS来刺激STING通路， 但Mn是否能增强mRNA疫苗的免疫效果尚不清楚。

递送系统能够保护mRNA免于被快速降解，并帮助其被细胞摄取并释放，这对于mRNA在体内的高效表达必不可少。脂质纳米颗粒 （LNP） 在目前唯二获批的mRNA新冠疫苗中表现出良好的疗效和安全性 。

2022年7月， 宋相容 团队在 Advanced Functional Materials 期刊发表研究论文 【3】 ， 发现LNP中的可电离脂质会显著影响mRNA表达， 与Moderna公司的mRNA疫苗的LNP中使用的单一氮原子的可电离脂质相比，具有多个叔氨基氮原子的可电离脂质可显著增强mRNA疫苗的免疫原性，可引发了强大和持久的体液免疫反应。

在这篇发表于 Science Advances 的最新研究中，宋相容团队设计并构建了含有锰（Mn）和新型可电离脂质 （IC8） 的新型脂质纳米颗粒—— IC8/Mn-LNP 。

研究团队将IC8/Mn-LNP用于对mRNA的递送，然后评估其装载编码SARS-CoV-2突变株全长刺突蛋白 （S蛋白） 的mRNA （IC8/Mn@S） 后的免疫原性， 及其对SARS-CoV-2突变株的防护机制。

锰 （Mn） 通过促进溶酶体逃逸提高mRNA表达，并通过激活STING通路刺激抗原呈递细胞 （APCs） 成熟。此外，IC8/Mn@S在最佳剂量下  (Mn：mRNA=1:1） 诱导出对新冠突变株Delta和Omicron的强效、持久的IgG抗体。

这项研究表明，新型mRNA递送系统——IC8/Mn-LNP在开发Mn协同增强的mRNA疫苗方面具有很大潜力，具有较强的免疫原性和良好的安全性，具有很好的临床应用前景。

撰写 | 生物世界

校稿 | Gddra     编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice