创伤性颅脑损伤患者液体治疗的临床研究进展

一、创伤性颅脑损伤的流行病学

颅脑创伤（traumatic brain injury, TBI）是当今人类死亡的重要原因之一，全球每年约有5000万人发生TBI；我国是人口大国，发生TBI患者数量已远超其他国家，TBI具有高致残率和高致死率，给医疗卫生管理带来巨大挑战[1]。TBI可导致血脑屏障破坏，通透性增加，血管源性脑水肿，颅内压增高，脑血管自动调节功能障碍，使得大脑更易受脑灌注压（CPP）升高或降低导致损害。当CPP在较高水平时，易使TBI患者脑组织出现恶性充血，加重脑水肿；而当CPP较低时，易出现脑缺血，加重缺血性脑损害。 

二、TBI临床治疗目标与液体治疗策略

TBI患者的转归和预后取决于原发性TBI是否迅速、有效地处理以及继发性TBI的干预改善。因此，如何更好地进行液体管理以保证组织灌注、维持足够的脑氧合、改善脑缺血与脑水肿对TBI患者的预后尤为重要。TBI患者液体治疗的最终目的是稳定患者的血流动力学，维持正常脑灌注，降低颅内压。因TBI患者局部脑血流直接依赖于全身血压，应尽量避免低灌注导致的继发性脑损伤。世界急诊外科学会专家共识建议TBI患者的CPP应维持≥60 mmHg。《TBI患者的麻醉管理指南2014》建议维持脑灌注压50~70 mmHg，SBP>90 mmHg。美国脑外伤协会指南建议50~69岁患者收缩压（SBP）应维持≥100 mmHg，15~49岁和70岁以上患者应维持SBP≥110 mmHg。

TBI液体治疗策略包括开放性液体治疗、限制性液体治疗及目标导向液体治疗（goal directed fluid therapy, GDFT）。TBI患者容量过负荷可导致严重颅内高压，使得患者预后不良风险增加。限制性液体复苏策略优点是可避免血压大幅波动对颅内出血的影响，有利于控制脑水肿，降低颅内压，减少因大量补液引起继发性凝血异常的发生；可能有助于减少患者术后并发症、降低感染率和输血率。但另一方面，严格控制液体输入量，可能造成脑组织缺血、缺氧，加剧TBI患者脑损伤；液体量不足易引起肾血流量降低，与甘露醇的毒性作用叠加，导致患者出现肾功能不全。因此，近年来越来越多的学者倾向于使用GDFT用于指导患者围术期液体治疗，临床证据同样适用于TBI患者，GDFT有利于中型颅脑损伤合并创伤性休克患者的循环稳定，尤其能够促进患者凝血功能的恢复，减少对心、肾等器官功能的损害，改善预后。研究已证实术中采用以脉压变异率（pulse pressure variation, PPV）、每搏输出量变异率（stroke volume variation, SVV）为指导的GDFT可减少高危患者术后并发症的发生，缩短机械通气时间，减少液体总量。富丽俊等研究显示TBI患者手术麻醉过程中给予 GDFT 联合右美托咪定方案，能够使TBI患者的血流动力学趋于平稳，改善其脑氧代谢及炎性因子水平，且不增加不良反应发生率[2]。对重型TBI患者应用GDFT进行液体治疗同样具有良好效果，脑代谢指标显著优于对照组，有助于促进患者术后康复（表1）[3-4]。

表1：实验组（GDFT组）与对照组相比，TBI患者的脑代谢状况显著改善

对于TBI患者，除需监测常规的生命体征血压、心率、尿量、CVP和混合静脉血氧饱和度等，鉴于上述指标的局限性，有条件应尽量使用PPV，SVV等动态监测指标指导液体治疗及其他动态血流动力学参数包括下腔静脉直径变化及经食管超声心动图检查对左心室大小的评估。SVV>10%或PPV>15%可以很好地预测容量反应性，但在潮气量<8 ml/kg或呼气末正压>15 cmH2O的机械通气、心律失常等情况下应用有限。经食管超声心动图可测定舒张末期左心室内径和横截面积，容易识别左心室充盈不足，以定量或定性评估血容量变化。因此。建议有条件的情况下，应尽量使用动态监测指标指导TBI患者的液体治疗用量，如使用250ml（或500ml）进行液体负荷试验（补液试验），若SVV增加>10-15%，表示前负荷有反应，考虑可以给予更多的液体治疗。重复液体负荷试验的策略，如果SVV增加<10-15% 表示前负荷无反应，则应停止输液。 

三、TBI液体治疗种类的选择

TBI患者液体治疗可选择使用晶体液、胶体液，其中晶体液包括生理盐水、平衡晶体液；而胶体液分为天然胶体液和人工胶体液，主要有白蛋白、羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch, HES）、琥珀酰明胶等。此外，可选择的液体还包括使用高渗盐水及甘露醇降颅内压。

平衡液和生理盐水都可用于纠正TBI患者低血容量。但对于肾功能受损的患者，术中输注大量生理盐水易引起稀释性高氯性酸中毒（图1），增加术后急性肾衰竭及30 天病死率的风险[5]。等渗平衡盐溶液可减少高氯血症发生且不影响颅内压，但目前使用较多的乳酸林格钠溶液是低渗的，大量使用乳酸林格钠溶液可引起脑水肿。因此，不推荐TBI患者补充血容量时使用大量低渗溶液。苹果酸醋酸钠林格液为等渗晶体平衡液，不引起脑水肿，同时有利于肝、肾等内脏微循环，对酸碱平衡影响小，钾离子水平稳定。TBI复苏时，晶体液会通过受损的血脑屏障外渗，显著增加脑含水量，导致细胞毒性水肿。可通过增加血浆胶体渗透压缓解。《TBI患者的麻醉管理指南（2014）》建议使用无糖的等张晶体液和胶体液可维持正常的血浆渗透浓度和胶体渗透压，减少脑水肿的发生。因此，对于TBI患者液体的选择应兼顾晶胶并重的原则，避免输注大量低渗晶体液导致脑水肿的加重及生理盐水所致的高氯血症发生；另外，应依靠的胶体液维持适当胶体渗透压，但同时需平衡胶体液可能导致的相应风险。

图1：高氯血症发生超过2次与TBI患者死亡率显著相关

TBI患者早期多存在血脑屏障受损，通透性增加使血浆中钠离子更易转移，导致间质水肿。胶体液如HES、琥珀酰明胶可以通过增加血管内胶体渗透压减少脑肿胀，改善手术患者血流动力学状况，防止出现液体超负荷及其引起的不良结局，但其安全性仍然存在争议，人工胶体液可能会出现过敏反应、急性肾损伤、凝血功能障碍等并发症，但研究同样显示人工胶体并不增加严重TBI患者的死亡率，能够安全应用与TBI重症患者（图2）[6]。对于TBI患者，白蛋白与较高的颅内压相关。最近研究显示相较4%~6%白蛋白，适量的20%白蛋白可增加ICU重症患者存活率，但仍需更大的随机试验验证20%白蛋白在TBI患者应用的安全性。TBI患者血肿被清除后，脑水肿是颅内压增高的主要因素，最终可导致不可逆性脑损伤、脑疝或死亡。高渗盐水和甘露醇可产生渗透压梯度，相对小体积（4 ml/kg）的高渗盐水（3%~7%）可明显降低颅内压，纠正脑血流，改善脑氧输送。研究表明高渗盐水较甘露醇更能降低TBI患者颅内压，但目前多数指南中只仍仅推荐甘露醇作为降低颅内压的有效治疗措施。因此，高渗盐水在TBI患者中的应用仍需要更多询证学证据支持。此外，甘露醇是TBI患者发生急性肾功能衰竭的独立危险因素，且呈剂量依赖性。总之，TBI患者在脱水治疗的同时不应过分限制液体与钠的入量，否则可导致低血压，脑灌注压降低，因脑缺血缺氧而增加死亡率。

图2：人工胶体暴露量与严重TBI患者的死亡率之间没有关联

四、TBI患者使用琥珀酰明胶与羟乙基淀粉的安全性比较

目前，临床中最常使用的人工胶体液主要包括羟乙基淀粉（HES）及琥珀酰明胶，2022年，欧盟委员会以羟乙基淀粉（HES）可能对某些特定患者群体导致严重风险为由，发布了暂停羟乙基淀粉产品上市许可的法令，美国FDA发布黑框警告在成人重症患者中使用HES类药品的死亡率、肾损伤风险和出血风险增高。欧洲学界已公开申明支持HES退市决定，而在我国药品评审中心也同样对HES可能导致的相关肾损伤及死亡率增加的风险给予了高度关注；2022年9月6日，我国国家药监局第二次提出修改羟乙基淀粉说明书，包括但不限于重症、胰腺炎、肺水肿、烧伤、大剂量用药等提出了禁止用药的说明。 

琥珀酰明胶注射液已广泛应用于临床，具有自带负电荷多肽链伸展式的特殊分子结构，可以与血管内皮细胞互相排斥，从而增加其扩容效应；琥珀酰明胶分子量为30000 - 37000 Da，分子量小，避免蓄积，对肾功能和凝血功能影响均较小；同时对于大出血、创伤、休克等急需扩容的患者可以大剂量输注琥珀酰明胶，加速恢复循环血容量，无特殊剂量限值。 

最近临床研究显示羟乙基淀粉（HES）有增加患者死亡风险，而明胶与晶体组及白蛋白组相似，2019年一项Meta分析纳入55项RCT研究，评估27036例ICU患者在接受晶体液或胶体液复苏后对血流动力学改变，Meta分析显示与晶体组相比，HES显著增加患者死亡风险，而明胶组患者死亡风险与晶体组及白蛋白组相似（图4）[7]。

图4：HES显著增加患者死亡风险，而明胶组患者死亡风险与晶体组及白蛋白组相似

最近，研究者评估了平衡液与联合使用明胶对急诊TBI患者手术的救治效果，结果显示联合使用平衡液与明胶液体管理策略，能够显著减少TBI患者血管活性药物和血液制品使用，有助于维持脑组织有效灌注，恢复脑血流、预防发生脑缺血缺氧所致的进一步损伤，有助于TBI患者预后（表2）[8]。

表2：联合使用平衡液与明胶可显著减少TBI患者血管活性药物和血液制品使用（E组单纯输注平衡液，H组按照1∶1 输注平衡液和明胶）

相信随着国内临床对于羟乙基淀粉（HES）风险的关注及其在TBI患者中使用的相对禁忌，琥珀酰明胶将为我们的TBI液体治疗提供更多的选择，未来需加强临床循证医学的支持，通过多中心随机临床试验等措施为琥珀酰明胶在TBI患者液体治疗中的应用提供更多循证学的证据支持。 

参考文献

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[3]王广益,李世杰,李成.目标导向液体治疗对重型颅脑损伤患者脑代谢和手术后康复的影响[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(55):72.DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2019.55.054.

[4]罗晶晶.重度颅脑损伤患者PICCO目标导向液体治疗的麻醉应用研究[J].当代医学,2018(4):134-135

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[7]Martin GS, Bassett P. J Cirt Care. 2019;50:144-154

[8]杨玺,梁涛,温开兰.颅脑损伤患者急诊手术中输注聚明胶肽的临床观察[J].西南国防医药,2016,26(11):1251-1253. 

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