郑素军教授专访：《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》解读

为帮助肝病相关临床医师在肝豆状核变性诊断和治疗中做出合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组发表了《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》。在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会即将召开之际，我们特邀 首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授 对该版指南进行深入解读。

郑素军 教授

• 主任医师，教授，博士生导师

• 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科主任

• 北京市科技新星

• 北京市卫生局“十百千”卫生百名人才

• 北京市卫生系统高层次卫生技术人才

• 中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

• 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书

• 佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专委会主任委员

• 北京医学会肝病学分会委员

• 第一作者或通讯作者发表相关SCI论文25篇

问题1：今年，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组发表了《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》。能否请您介绍一下制定该版指南的背景和意义？  

郑素军教授： 肝豆状核变性是我国常见的遗传代谢性肝病。尽管目前尚缺乏全国性流行病学资料，但参照我国既往在安徽省3个县连续2次流调得出的患病率数据，推测肝豆状核变性患病率为58.7/100万人。按照这个数据推算下来，我国至少有7.6万以上的肝豆状核变性患者，考虑到一些无症状患者没有临床表现和生化指标异常，这部分患者可能会漏诊，因此，我国人群实际患病率可能更高。也就是说，肝豆状核变性是罕见病中的常见病、多发病。

虽然肝豆状核变性并不少见，但其临床表现复杂，发病形式多种多样。例如，肝豆状核变性在肝脏方面的临床表现，轻者可无临床症状，仅表现为长期不明原因转氨酶升高或不明原因脂肪肝。患者多在体检时偶然发现，但长期不能确诊，最终表现为疑难肝病的形式，个别患者甚至进展为肝硬化；重者部分患者可突发急性肝衰竭，甚至危及生命；部分患者还可出现神经精神异常、眼部异常、溶血、肾脏损伤、骨关节损伤等其他多种肝外临床表现，为临床医师的诊疗带来极大挑战。肝豆状核变性对患者的生命健康是一个重大的威胁，如果得不到恰当的诊治，疾病继续进展可致死、致残。

为指导临床医师的诊治，美国肝病学会、欧洲肝病学会先后于2008年和2012年制定了肝豆状核变性诊疗指南。我国中华医学会神经病学分会神经遗传学组也于2021年制定了肝豆状核变性诊疗指南，但该指南主要在神经系统病变方面描述较详细，对肝病部分描述相对较少。我国缺乏面向肝病医师的肝豆状核变性指南，也急需制定这一指南以指导肝病医师的诊疗工作。基于此，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组召集肝病、消化、儿科、感染、病理、影像和临床研究方法学等多学科领域专家，共同编写了《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》，并于2022年初在《中华肝脏病杂志》第一期刊出，这是该版指南的制定过程。2022年6月和9月，英国肝病学会和美国肝病学会也分别制定或更新了相应的肝豆状核变性指南。与国外的最新指南相比，我国《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》更适合本国的国情，在诊断流程方面也更具有优势。

总的来说，我相信《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》，有助于我国肝病相关临床医师在肝豆状核变性的诊断和治疗方面做出合理的决策。

问题2：该版指南在肝豆状核变性的诊治方面给出的推荐建议更加注重实用性和可操作性，请您介绍一下该版指南对于肝豆状核变性的诊治策略给出了哪些指导性意见？  

郑素军教授： 对于肝豆状核变性的诊疗策略，考虑到该病相对罕见，而我国地域又比较辽阔，全国的卫生条件（包括诊疗水平）参差不齐，因此该版指南制定时的指导思想是更注重实用性和可操作性，力争为初步接触肝豆状核变性的临床医师提供参考。该版指南指导意见较多，我主要介绍两个方面，一个是诊断方面，一个是治疗方面，从这两方面体现该版指南的一些优点。

在诊断方面，肝豆状核变性的诊断采用分步骤Leipzig评分标准，该评分有助于肝豆状核变性的便捷、精准诊断。首先，Leipzig评分是国际认可的诊断标准，使用这一标准有利于推进我国肝豆状核变性诊断研究与国际接轨，便于与国外同行进行学术交流和经验分享。其次，该版指南推荐分步骤完成Leipzig评分，进行分数累加，一旦总分≥4分，即可确诊肝豆状核变性并启动治疗。分步骤Leipzig评分确保了临床的实用性和便捷性。具体来说，即优先开展常规临床评估和实验室检查，如果不能确诊，再进行基因检测，最后考虑是否进行肝穿检查，而不是完成所有的Leipzig评分项目后再进行诊断。举个简单的例子，对任何有不明原因肝病表现、神经症状或精神症状的患者，在排除常见疾病后，肝病科医师可以先完成常规临床评估和实验室检查（如角膜K-F环是否阳性、血清铜蓝蛋白是否偏低、24h尿酮是否升高等），如果评分加起来已经≥4分，即可诊断肝豆状核变性并启动治疗，而不用等后面的基因检测结果，也避免了进行肝活检有创检查。

对于基因检测，现在的技术已经非常完善，并且也逐步得到普及和应用，此外，基因检测对家庭筛查其他成员是否有肝豆状核变性也非常重要，因此该版指南推荐ATP7B基因突变检测作为肝豆状核变性疑似患者的确诊方法，并将基因测序放在肝活检前面，尽可能先进行无创检查，减少有创检查。总的来说，分步骤Leipzig评分具有以下优点：标准明确（评分≥4分）、清晰可依、便捷灵活、早诊早治，有利于推进我国肝豆状核变性研究的国际化。

分步骤Leipzig评分与国外最新指南相比也具有优势。美国肝病学会的指南尽管也采用了Leipzig评分，但在诊断流程中将肝酮定量放在基因测序之前，这既不符合我国的实际，也不符合国际基因测序的发展潮流。一方面我国多数单位不能做肝铜定量，临床可操作性差；另一方面在基因诊断已经逐步普及的情况下，强调肝穿也不利于减少有创操作。与美国相比，我国《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》将基因测序放在肝穿之前，相比之下更有优势。英国的指南并未推荐使用Leipzig评分，而是强调如果要使用Leipzig评分，建议与有肝豆状核变性诊治经验的专家进行讨论。然而，英国指南也没有推荐一个明确的肝豆状核变性诊断标准，这对年轻医师来说缺乏指导意义，有可能延误诊治。相比之下，我国《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》具有明确的优势。

在治疗方面，《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》强调尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。在制定该版指南之前，我们做了许多前期调查工作。许多年轻医师的困惑是在初始治疗多长时间后可以进入维持治疗？对此，本指南指出，肝豆状核变性一般经过6~12个月初始治疗，患者临床症状和生化指标异常趋于稳定后，即可进入维持治疗。这也体现出本指南的可操作性和可借鉴性较强。在具体治疗上，本指南一方面归纳了国内外的最新进展，同时特别注意参考国内专家的临床经验。

在治疗药物上，考虑到药物的可及性和疗效，指南主要针对D-青霉胺和锌剂进行了详细描述，以指导临床医师掌握其适应证、用药剂量、监测重点等。举个例子，对于D-青霉胺，部分患者会出现发热、皮疹等不良反应，需考虑停药，但如果停药后如没有其他替代药物，患者的病情将得不到有效的控制。因此，对于发热、皮疹过敏症状较轻者，可给予小剂量泼尼松2~3天抗过敏治疗，待患者症状缓解后，可再次尝试给予小剂量D-青霉胺治疗（如5 mg·kg-1·d-1），然后再逐渐加量治疗。同时激素可逐步减量、停药。此外，对于D-青霉胺还存在一个认识误区，有人认为病情严重后不能使用D-青霉胺，实际上D-青霉胺不良反应与病情严重程度并不平行，病情严重不是应用该药的禁忌证。建议密切观察，尽早发现，及时减量或停药，这是防止D-青霉胺不良反应造成严重后果的唯一办法。对于锌剂，该药虽然副反应较小，但作用缓慢，治疗至少1~3个月才能起效，因此主要用于无症状者的初始治疗或有症状者的维持治疗、妊娠期患者，以及D-青霉胺治疗不耐受者。肝豆状核变性急重型患者初始治疗不宜单独应用锌剂，因为锌剂排铜作用较弱，可与其他排铜药联合或交替使用。

问题3：您认为对于肝豆状核变性，还有哪些待解决的问题？  

郑素军教授： 我觉得这个问题非常重要。本指南经过众多专家的讨论，提出7个待解决的问题：第一，ATP7B基因型外显的影响因素及调控机制尚待阐明。对于经家族ATP7B基因筛查诊断肝豆状核变性但无明确肝脏、神经系统等主要器官损伤表现的患者，是否应立即启动抗铜治疗？这类患者的随访管理方案是什么？这些问题需要进一步研究和制定。第二，肝豆状核变性诊断标准需要进一步完善。分步骤Leipzig评分仍有待优化。例如，胆汁淤积性肝病患者也可出现K-F环阳性、24h尿酮升高等表现，评分≥4分，但并不能因此诊断肝豆状核变性，这种情况下需注意鉴别诊断，理解肝豆状核变性发病的病理生理机制，以灵活、正确地使用Leipzig评分。第三，肝豆状核变性特殊群体的诊断问题。例如急性肝衰竭的快速诊断问题；儿童（尤其＜5岁）因症状不典型、生化检测指标可能无异常而带来诊断困难。第四，新的诊断指标的开发和验证。例如放射性铜比率、相对交换铜等指标提示对肝豆状核变性的诊断具有一定价值，这需要进一步的大样本研究来进行验证。第五，在治疗方面，针对目前的螯合剂及锌剂，尚需开展更多的大样本、多中心临床研究来比较、观察其疗效，进一步明确其适应人群。螯合剂和锌剂联用、序贯使用是否优于单药使用，不同药物间的转换时机和具体办法，也需进一步探讨。第六，新的治疗方法有待进一步开发。例如新型抗铜药物双胆碱四硫代钼酸盐、细胞移植或基因治疗等。第七，肝移植术后管理问题。有研究结果显示，肝移植后个别患者仍有新发的神经精神症状出现，这也是需要特别关注的地方。

此外，值此新年将至之际，我在这里想展望一下肝豆状核变性的基因治疗进展。肝豆状核变性是单基因遗传病，无疑基因治疗是实现根治肝豆状核变性的最佳方法或策略。目前已进入临床实验的基因治疗药物主要有两种：一个是由Vivet Therapeutics SAS公司生产的名为VTX-801的药物，采用重组腺相关病毒载体，目前正在开展多中心、非随机、开放标签的1/2期临床试验，旨在评估VTX-801在肝豆状核变性成人患者中的疗效和安全性。该试验于2021年9月启动，计划招募16名患者，预计2027年完成；另一个是由Ultragenyx Pharmaceutical Inc公司生产的名为UX-701的药物，同样采用重组腺相关病毒载体，目前正在开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1/2/3期临床试验，该试验于2021年9月启动，计划招募90名患者，预计2026年完成。让我们拭目以待，期待基因治疗的研究结果公布，也期待肝豆状核变性的治疗有更好的突破，最终造福患者。