西地那非，在儿童肺动脉高压的应用方案及注意事项

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背景

肺动脉高压（pulmonary hypertension， PH）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。 [1]

按病因可分成 5 大类：动脉性肺动脉高压（PAH）、左心疾病所致肺动高压、肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和/或其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压以及未明和/或多因素所致肺动脉高压，如下表。

表 1. 肺高血压临床分类 [1]

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定义

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），指孤立性肺动脉压力升高，而左心房与肺静脉压力正常，主要由肺小动脉本身病变导致肺血管阻力增加，且不合并慢性呼吸系统疾病、慢性血栓栓塞性疾病及其他未知因素等导致的肺高血压。

PAH 的血流动力学诊断标准为右心导管测量 mPAP ≥ 25 mmHg，同时肺小动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）≤ 15 mmHg 及肺血管阻力 >3 Wood 单位 [2]。主要包括 IPAH、HPAH、药物或毒物相关 PAH 以及疾病相关性 PAH [1] 。

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病理表现

PAH 的病理改变主要累及远端肺小动脉，其特征性表现为：肺动脉内膜增殖伴炎症反应、内皮间质化，甚至形成向心性或偏心性改变，中膜肥厚及持续的收缩、外膜纤维化、基质重塑以及肺小血管周围炎症浸润而导致其增厚、滋养血管屈曲增生形成丛状病变；还可见病变远端扩张和原位血栓形成，从而导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞 [1] 。

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药物治疗

PAH 的诊断十分谨慎，确诊之后，首先采取积极的一般治疗和支持治疗，随后开展急性肺血管扩张试验，若为阴性则进一步进行风险评估，对于低危和中危患者单用靶向药物治疗或口服靶向药物联合治疗。

2018 中国肺高血压诊断和治疗指南推荐 PAH 诊治策略  [2]

PAH：肺动脉高压，CCB：钙通道阻滞剂，IPAH：特发性肺动脉高压，HPAH：遗传性肺动脉高压，DPAH：药物相关肺动脉高压；实线为明确推荐，虚线为可选推荐。

肺动脉高压的当前和新兴靶点和治疗方法 [4]

（红色框内表示 5 磷酸二酯酶抑制剂）

（缩写：AC，腺苷酸环化酶；cAMP、环磷酸腺苷；cGMP、环磷酸鸟苷；ECE-1，内皮素转换酶 1；eNOS，内皮一氧化氮合酶；ETA，内皮素受体 A 型；ETB，内皮素受体 B 型；ERA，内皮素受体拮抗剂；IP，前列腺素 I2；PDE-5，5-磷酸二酯酶；PDGF，血小板衍生生长因子；PDGF-R TKI，PDGF 受体酪氨酸激酶抑制剂；PGIS，前列腺素 I 合成酶；sGC，可溶性鸟苷酸环化酶；VPAC，血管肠肽受体。）

靶向药物根据作用机制可分为 一氧化氮途径药物 、前列环素途径药物、内皮素途径药物 。其中 NO 是重要的血管扩张因子，通过维持血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）浓度到达扩血管效应。肺血管包含大量的 PDE5，它是 cGMP 的降解酶。PDE5 抑制剂可以通过减少 cGMP 的降解，升高其浓度引起血管舒张。此外，PDE5 抑制剂还有抗增殖的作用。 [1]

西地那非为 5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i），属于一氧化氮途径药物，因其疗效可靠、价格便宜，已成为我国 PAH 患者的一线治疗药物之一 [1,2] ，国际相关指南也一致推荐 PED-5i  作为不同危险分层 PAH  患者的基础治疗药物 [3] 。

国内外相关临床研究表明，西地那非可不同程度改善 PAH 患者血流动力学及运动耐量。 [5]

一项收集 2000—2012 年西地那非治疗 PAH 患儿的文献进行 Meta 分析，结果表明，患儿用药后的 mPAP、6 min 步行距离及活动耐量明显提高。 [6]

采用西地那非（1 mg/kg，q4h~q8 h）、妥拉苏林、米力农对 45 例新生儿持续性 PAH 患儿治疗，结果显示，西地那非对新生儿持续性 PAH 具有良好的治疗效果，可有效降低 mPAP。 [7]

先天性心脏病术后 PAH 患儿能很好地耐受西地那非（体质量＞30 kg 者，维持量 25 mg /次，3 次/d；体质量＜30 kg 者，每次 0. 25～1 mg /kg，3 次/d，口服），无不良反应或只有轻度低血压。 [8]

应用西地那非（0.1~0.5 mg/kg）治疗 18 例先天性心脏病合并重度 PAH 患儿，结果显示，治疗有效率为 89%（16/18）。 [9]

有研究表明，西地那非对肺血管扩张的作用随着时间延长而减弱，后期如果想要维持类似的治疗效果， 需不断增大药物剂量。考虑药物不良反应会随着剂量的增加而逐渐突出，如增加了不明原因死亡率。 [10]

2011 年欧洲药监局批准西地那非应用于 1～17 岁的儿童 PAH，推荐剂量为： 年龄 < 1 岁，0.5～1 mg/kg 每日 3 次；体重 < 20 kg，10 mg，每日 3 次；体重 > 20 kg，20 mg，每日 3 次 。中国 2021 年的中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）也推荐了此用法。

2017 年，中国《新生儿肺动脉高压诊治专家共识》 [11]  推荐新生儿持续肺动脉高压 (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) 在采取了充分的肺泡募集和复张措施，包括常频、高频辅助通气，表面活性物质应用后，可依据氧合状态、体循环血压、超声测定的心脏功能等，选择进一步的扩血管治疗方案。其中口服西地那非的剂量为  0.5～1.0 mg/次，每 6 小时 1 次 。

小剂量服用西地那非的药物不良反应较少且多为轻度，服药期间可能出现 头痛、脸红、视觉障碍 等 [1] 。

PAH 治疗以 降低疾病危险程度 为目标，每 3~6 个月评估重新评估心功能、心电图、6 分钟步行距离、心肺运动实验、心脏超声、血气分析等，若病情恶化或效果下降，须立即予以联合靶向药物治疗，包括：ERA+PDE-5 抑制剂、PGI2+PDE-5 抑制剂，其中 mPAP<40 mm Hg，PVR<560 dyn.s/cm2 时单用 PDE-5 抑制剂或 ERA。

41 mm Hg<mPAP<55 mm Hg，561 dyn.s/cm2 <PVR<800 dyn.s/cm2  时给予 PDE-5 抑制剂或 ERA 或 PGI2 双联治疗；mPAP>55 mm Hg，PVR>800 dyn.s/cm2  时给予 PGI2 和/或 PDE-5 抑制剂和/或 ERA；联合治疗后若效果仍不理想，可考虑三联治疗或肺移植等 [12] 。

虽然西地那非已经广泛应用于儿童 PAH 的临床治疗，且很多临床研究提示其对儿童 PAH 的治疗效果较好，但仍然是一种超说明书用药，不受法律法规的保护，需要谨慎和重视。

参考资料：  

[1]  中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）[J] . 中华医学杂志, 2021, 101(1): 11-51.   

[2]  中国肺高血压诊断和治疗指南 2018. 中华心血管病杂志, 2018,46(12) :933-964  

[3] Vazquez ZGS, Klinger JR. Guidelines for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Lung. 2020 Aug;198(4):581-596. doi: 10.1007/s00408-020-00375-w. Epub 2020 Jul 15. PMID: 32671468.  

[4] O'callaghan D S, Savale L, Montani D, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies[J]. Nature Reviews Cardiology, 2011, 8(9): 526-538.  

[5] Zhang Y, Liu S, Zhu G. Clinical study of Sildenafil for the treatment of pulmonary hypertension[J]. Journal of Cardiovascular and Pulmonary Diseases, 2011, 30(1): 20-24.  

[6]  王银谦, 张向阳. 西地那非治疗肺动脉高压疗效评价的 Meta 分析 [J]. 循证医学, 2014, 14(3): 160-165.  

[7]  裘刚, 张育才, 黄绮薇, 等. 西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压比对研究 (英文)[J]. 临床儿科杂志, 2009, 27(8): 701-704.  

[8]  顾虹, 卓玲, 李强强, 等. 西地那非在儿童先天性心脏病相关性肺动脉高压中的应用 [J]. 心肺血管病杂志, 2011, 30(3): 191-194.  

[9]  于亦华. 西地那非在高原地区先天性心脏病合并肺动脉高压中的应用 [J]. 临床心血管病杂志, 2010 (10): 787-788.  

[10]  刘莉, 叶鹏. 口服西地那非单一治疗初诊肺动脉高压患儿的长期存活率: STARTS-2 研究 [J]. 中华高血压杂志, 2014, 22(5): 428-428.  

[11]  杜立中, 薛辛东, 母得志, 周文浩, 冯星. 新生儿肺动脉高压诊治专家共识 [J]. 中华儿科杂志,2017,55(03):163-168.  

[12]  庹虎, 唐其柱, 何兵, 杨青, 黎文静. 儿童肺动脉高压定义和诊断及治疗的研究进展 [J]. 实用心脑肺血管病杂志,2020,28(07):20-24.