肿瘤干细胞标志物：LGR5

2022年12月15日，Carina Biotech宣布已提交其治疗实体瘤的LGR5 CAR-T疗法的IND申请，主要是针对晚期结直肠癌患者的1/2a期临床试验。

LGR5又称G蛋白偶联受体49 (GPR49)或G蛋白偶联受体67 (GPR67)，是GPCR A类受体蛋白的成员。

人 LGR5 位 于 染 色 体12q22-23，蛋白全长由907个氨基酸残基组成。其中，胞外功能区有17个富含亮氨酸重复序列，N-端和C-端尾部侧翼富含半胱氨酸序列，有4个糖基化位点，以及7个高度保守的螺旋跨膜区。

LGR5结构

LGR5在人体内分布广泛，大脑、脊髓、乳腺、毛囊、眼睛、官及胃肠道等都有表达，但在正常组织中局限性表达。研究表明，LGR5在多种肿瘤组织中弥散性表达。

信号通路

LRG5是R-spondin蛋白的受体，当R-spondin结合LGR5时，LGR5与Wnt受体(Frizzled和LRP5/6)协同增强Wnt/-catenin信号。

其机制为LGR5/R-spondin复合体能够通过结合并内化RNF43和ZNRF3进而促进Wnt信号传导。RNF43和ZNRF3是跨膜E3连接酶，通过泛素化卷曲受体负调控wnt信号。这些酶是Wnt靶标，从细胞表面去除Wnt受体，因此作为一个负反馈循环的一部分来调节Wnt信号输出。

 LGR5促进Wnt/-catenin信号

LGR5与癌症

LGR5是各种癌症干细胞的生物标志物，如腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌和乳腺癌。

LGR5在各种癌症组织中均被证实上调，如基底细胞癌、肝细胞癌、结直肠肿瘤和巢肿瘤。

体外研究表明，LGR5 siRNA抑制结肠癌细胞的增殖，抑制集落形成，增强细胞凋亡并使细胞对化疗敏感，而LGR5的诱导则增加了细胞增殖和化疗耐药。LGR5还能通过激活Wnt/-catenin信号通路促进乳腺癌细胞的癌细胞迁移、肿瘤形成和上皮-间质转化。

另一方面，LGR5已被证明能负向调节Wnt/-catenin信号。LGR5缺失的小鼠展现了Wnt更高的激活，许多Wnt靶基因包括Axin2、Ascl2和CD44显著上调。此外，在结肠癌细胞系中通过shRNA和siRNA方法沉默LGR5增加了肿瘤细胞的侵袭性、非锚定生长，并增强了异种移植实验中的致瘤性。

LGR5在研情况

目前靶向LGR5的药物不多：

Carina Biotech

LGR5 CAR-T疗法CNA3103是其核心管线，靶向实体瘤晚期结直肠癌，2022年12月15日提交IND。

结肠癌患者中，LGR5+与预后不良有关，而LGR5 CAR-T主要靶向肿瘤干细胞，肿瘤干细胞是肿瘤内的一小部分细胞亚群，具有自我更新、分化为肿瘤的多种细胞类型、启动新肿瘤、抵抗化疗和放疗（导致复发）的能力，靶向干细胞可能会降低肿瘤产生新细胞的能力，从而持久抑制肿瘤并防止结直肠癌患者中常见的复发。

临床前研究中，CNA3103单次给药后肿瘤完全消退，无肿瘤复发。

Carina拥有其专有的趋化因子受体平台，旨在改善含有CAR的细胞对实体癌的接触和浸润，从而产生更有效和特异的癌症杀伤力，减少脱靶效应。

Carina还拥有一个完全集成的专有制造工艺，既缩短了制造时间，又提高了CAR-T细胞的质量，能够向患者提供强大的 "连续杀伤 "CAR-T细胞。

Merus

Petosemtamab是一种ADCC增强的LGR5/EGFR双抗，通过其Biclonics双抗平台开发，旨在既阻断癌细胞的生长和生存途径，又使免疫效应细胞参与进来，直接杀死癌细胞。

在临床前模型中，petosemtamab在多个体内模型中表现出肿瘤消退或生长抑制，既阻断了EGFR信号传导，又触发了LGR5+癌症细胞的EGFR降解。

Merus开发了其独有的Multiclonics疗法平台，包括Biclonics双抗平台和Triclonics三抗平台。

Multiclonics疗法能够保留天然人类全长IgG抗体的稳定性、长半衰期和低免疫原性。