丁元教授：进展期胆管细胞癌临床治疗实践

胆管细胞癌是一种起源于胆管上皮细胞且具有较高恶性程度的肿瘤，其发生位置遍布于毛细胆管至胆总管，手术是唯一能够治愈胆管癌的手段。但是研究表明只有约20%-35%的患者能够早期发现并接受根治性手术，适合进展期胆管细胞癌的治疗策略亟待发展更新。

近日，在“中国肝癌规范行动——（CNLC）规范实践”学术会议中，浙江大学医学院附属第二医院丁元教授分享了《进展期胆管细胞癌临床治疗实践》。肝胆相照小编特将精华整理成文，以飨读者。

一、中晚期胆管细胞癌治疗现状与形势  

我国每年约有46万新发肝癌患者，位于肿瘤相关发病率第五位，肿瘤相关死亡率高居第二位。其中约15%（4~6万）为胆管细胞癌患者，五年生存率低于20%。优化胆管细胞癌综合治疗体系，改善广大胆管细胞癌患者的生存预后，已成为全球癌症防治事业的重中之重。

中晚期胆管细胞癌治疗的难点与局限在于：1）解剖位置不佳，手术切除难度大；2）早期容易发生局部或者全身转移，失去手术机会；3）恶性程度高，化疗等传统治疗效果差，复发概率高。我国传统治疗手段疗效有限，亟需建立新的中晚期胆管癌多学科综合诊治模式，以有效提高患者生存率。

目前，化疗仍是中晚期胆管癌的一线治疗方案。GP方案（吉西他滨联合顺铂）作为中晚期胆管癌的一线治疗，可以使患者的中位总生存期（mOS）达到11.7个月，中位无进展生存期（mPFS）达到8个月。FOLFOX（亚叶酸钙/氟脲嘧啶联合草酸铂）方案作为晚期胆管癌的二线治疗，mOS为6.3个月。

化疗联合PD-1抑制剂治疗中晚期胆管癌取得突破性进展，已被2022版NCCN指南列为一线治疗方案。度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗方案，可以使患者的mOS延长到20.2个月，mPFS为11.8个月，客观缓解率（ORR）为72%。本团队基于免疫原性细胞死亡联合免疫检查点抑制剂联合增效的理论，在国际上首次提出GPLET方案（GP方案联合仑伐替尼和PD-1抑制剂）用于中晚期胆管癌，使术前转化治疗取得重要进展，ORR达到80%，转化成功率达20%。目前该研究已得到国际同道认可，并在国际权威期刊发表多篇文章。GPLET方案治疗晚期胆管细胞癌可能会成为未来治疗新策略。

二、中晚期胆管细胞癌转化治疗临床实践  

病例一

患者，男，60岁，因“右上腹隐痛半年”收住浙大二院。

现病史：右上腹隐痛半年，无恶心呕吐、眼黄尿黄、腹泻便血等不适症状，当地医院CT示“右肝占位，恶性考虑”。

既往史：高血压史，青霉素类药物皮试阳性，无乙肝病史。

个人史：吸烟30年，约每日20支，戒烟2周，偶有饮酒。

婚育史及家族史：无特殊。

体格检查：皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及，腹软，腹平坦，肝脾肋下未及，移动性浊音 (-)。

肝功能：谷丙转氨酶52U/L，谷草转氨酶43U/L；肿瘤标记物CA19-9 42.1ng/mL，其他无特殊；乙肝阴性。

该患者为中年男性，右上腹隐痛半年结合当地影像学，诊断为“肝恶性肿瘤，ICC首先考虑”。进一步于本院完善影像学检查。

CT检查提示：肝V-VIII段占位性病变，胆管细胞癌考虑肝门区、腹膜后淋巴结转移、局部浸润肝内胆管及门脉右支。MRI提示: 肝V-VIII段胆管细胞癌，伴肝门区、腹膜后淋巴结转移，局部浸润肝管右前支及门脉右前支，继发肝V、VIII段胆管梗阻扩张。

综上，患者临床诊断：1.肝内胆管细胞癌 (肝内多发转移、淋巴结转移)；2. 高血压1级。

临床分期：1.ECOG评分: 0分；2. Child Pugh评分：A (5分)；3.BCLC分期：C期；4.AJCC第八版: IIIB期。

根据《NCCN肝胆胰肿瘤临床实践指南》，该肝内胆管癌患者 ( IIIB期) 不推荐手术治疗，建议穿刺评估后先行转化治疗。于是患者行肝脏肿块穿刺活检，

病理结果为腺癌，低分化首先考虑肝内胆管细胞癌。

免疫组化结果: Arginase-1-，CK7 +CK20 +，Muc-1 +，CDX2 +，SATB2，TTF-1-，P53 -，Ki-67 60%+。

基因检测结果显示：1）肿瘤体细胞变异：①BRCA2  P.G2270，②TP53 p.V73fs；2）肿瘤突变负荷: 51.37 mut/Mb；3）高度微卫星不稳定型(MSI-H)；FGFR2融合。综合评估患者可能从免疫靶向治疗中获益。

根据多学科讨论及基因检测结论，最终决定精准选择“GPLET序贯治疗方案”作为术前转化治疗方案，共计使用4个周期。转化后复查肿瘤大小缩小超过30%，达到部分缓解（PR），癌灶大部分坏死，灶周少许存活残留，淋巴结较前明显缩小。经团队再次评估后认为，转化治疗成功，建议限期手术。随后患者行“右半肝切除术+肝门部及后腹膜淋巴结清扫术”。术后病理结果为：(右半肝)瘤床大小4.5*2.5cm，未见明确肿瘤残留；瘤床周围胆管可见低级别上皮内瘤变；淋巴结: 除12组淋巴结发现1枚阳性，余淋巴结均阴性，结合病史，符合胆管细胞癌转移；免疫组化结果：CK(AE1/AE3) +，CK7 散在+，CK8 +，CK18 +，CK19 +，Muc-Ki-67 80%，P53 -，Arginase-1 -。应用加速康复外科理念，患者术后6小时即进流质，术后18小时下床活动，术后36小时步行达100米/次，无严重并发症发生，术后6天出院。

患者术后一个月继续GPLET序贯方案: GP方案D1，D8+PD-1抑制剂 200mg D15+仑伐替尼 8mg po D1-D21；患者术后3个月后行术后维持方案: PD-1抑制剂200mg D1+仑伐替尼 8mg po D1-D21。术后1年时，因患者反复发热伴气急，当地肺部CT提示间质性肺炎改变，考虑免疫相关性肺炎，予停用PD-1，口服甲泼尼龙10mg/kg治疗并逐步减少激素剂量，同时继续口服单药仑伐替尼。术后1年复查，患者肝功能指标恢复良好，肿瘤标志物正常。腹部CT提示：腹膜后多发淋巴结转移，建议行放疗。遂患者行腹膜后转移淋巴结6MV-X线PGTV D95 50Gy/25F放疗，共计25次。25次放疗后，MRI提示肝门部及后腹膜未见明显肿大淋巴结。综上考虑患者既往肝内胆管癌治疗效果显著，停用PD-1后免疫性肺炎已改善，暂停化疗及免疫治疗，维持口服仑伐替尼靶向治疗。术后2年复查MRI提示患者肿瘤无复发倾向。图1所示回顾了患者诊疗的全过程。

图1.患者诊疗全过程回顾

病例二

患者，女，52岁，因“体检发现肝占位9天”入院。患者无明显特殊症状；既往无乙肝病史；体格检查未见异常；肿瘤标志物CA125 37.6u/mL；其余血液学指标正常。CT提示右肝巨大恶性肿瘤，胆管细胞癌考虑伴肝门部及腹膜后淋巴结转移。

该患者为中年女性，体检发现肝脏占位，结合影像学，考虑诊断为“右肝恶性肿瘤，胆管细胞癌考虑”。临床诊断为肝内胆管 (肝门部及腹膜后淋巴结转移)。临床分期：ECOG评分: 0分；Child Pugh分级: A级；BCLC分期: C期；AJCC第八版: IIIB期。病理检查结果显示：考虑胆管细胞癌，低分化。免疫组化结果显示: CK7 +，CK20-，AFP -HepPar-1-，GPC3-，P53 +，Ki-6740% +，Arginase-1-。

综合讨论推荐GPLET方案术前转化。转化治疗后评估达到PR，癌灶大部分坏死，淋巴结较前明显缩小。建议患者限期手术。遂患者行“腹腔镜下肝右后叶精准切除术”。术后患者采取ERAS全程管理模式，术后6h自主床上活动及饮水，术后24h下地活动，无严重并发症发生，术后5天出院。

以上病例说明，多学科诊疗讨论极为重要，需要将充分的检查评估与多学科诊疗讨论相结合。检查评估包括：病理诊断、肝脏MRI平扫+增强+DW1、胸部CT平扫、腹部增强CT、骨ECT、PET-CT (必要时)、血学检查指标(血常规、血生化、肿瘤标志物、肝炎指标等)、肝功能分级、肝硬化代偿功能评估、残肝体积评估、ECOG评分、预计生存时间、既往病史、合并症、年龄、性别。患者意愿、经济情况等。明确患者的全身情况、肝外转移、脉管癌栓 (主要为门静脉癌栓)、肿瘤数目、肝功能情况，有助于综合选定最佳术前转化方案、术后辅助治疗方案以及术后复发治疗方案。

简介

丁元 教授

● 浙江大学医学院附属第二医院

●浙江大学医学院附属第二医院院长助理

●国家“万人计划”青年拔尖人才

●浙江省“万人计划”青年拔尖人才

●浙江省卫生高层次人才培养工程医坛新秀培养对象

● 浙江大学医学院临床拔尖人才

●浙江大学医字院附属第二医院肝胆胰外科副主任

●浙江省肝胆胰肿瘤精准诊治研究重点实验室副主任

●浙江省医学会外科学分会青年委员会副主任委员

●中国医院协会医学人工智能专家委员会副主任委员 

●浙江省医学会加速康复外科分会青年委员会副主任委员兼秘书长

●浙江省抗癌协会整合肿瘤专家委员会青年委员会主任委员

整理/肝癌在线  审阅/丁元教授

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