汤善宏教授团队： 不明原因肝损害，莫忽视α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关性肝病

作者/吴鹏、王群茹、汤善宏

单位/西部战区总医院消化内科

α-1抗胰蛋白酶（AAT）是体内一种重要的丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要由肝细胞合成，通过内质网分泌到血液中，主要到达肺脏中发挥生理功能，保护肺弹性组织免受中性粒细胞弹力蛋白酶的降解。同时它还能抑制胰蛋白酶、血浆素、凝血酶等，保护机体正常细胞和器官不受蛋白酶的损伤，抑制感染和炎症，维持机体内环境的平衡。当编码α-1抗胰蛋白酶的SERPINA1基因发生突变时，肝细胞产生的AAT功能异常，或不能从肝脏释放到血液中，使血液中AAT水平不足，AAT和弹性蛋白酶之间的平衡遭到破坏，中性粒细胞释放的弹性蛋白酶、组蛋白酶不断积累并降解肺组织的弹性蛋白，损伤肺泡的弹性纤维，破坏肺泡间隔，导致肺气肿和慢性阻塞性肺疾病；同时，大量异常的AAT折叠形成的高分子不可溶性聚合物（Z-AAT）堆积在肝细胞内，引起细胞充血和破坏，最终发展成严重的肝脏疾病和肝功能衰竭。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种常染色体显性遗传性疾病，可导致同哮喘或COPD相似的肺部疾病外，还可引起儿童和成人肝病，是儿童和成人中最常见的遗传代谢性肝病。本文将主要介绍该疾病导致肝脏损伤相关流行病学特点、发病机制、诊断及治疗方法。

流行病学

目前发现编码AAT的基因SERPINA1发生超过100多个突变，临床上最常见的是Pi*Z型和Pi*S型突变，其中ZZ纯合子突变是临床上导致AATD最常见的基因型。不同人种间基因型的分布差异较大，北欧高加索人种比例较高，全球约60%的ZZ型分布在欧洲和北美，84%的SZ型也分布在此区域。在高加索人群中的ZZ型发生率大约为1:2000。特点是血清α-1抗胰蛋白酶浓度显著降低（仅正常的10%～15%）。我国对该疾病的研究调查较少，临床对α-1抗胰蛋白酶的检查也没有普及。因此，可能有许多患者并没有被检测出来。尽管流行率很高，但AATD的认知率和诊断率很低。据估计，只有不足10%的AATD患者能被明确诊断，而且出现明显症状后至少延迟6年后才能明确诊断。AATD的家族成员患病风险大于25%，因此对于那些不明原因的及有家族遗传性的肝脏疾病患者，应及早检测明确有无AATD。

AATD相关肝病的发病机制

目前关于AATD相关性肝病的发病机制尚不完全清楚。主要与以下几点有关：

(1) Z-AAT引起内质网应激导致肝细胞损伤：Z-AAT不能通过内质网分泌到血液中引起内质网应激，而内质网应激又与脂滴的形成有关。脂滴作为与内质网相关的细胞器，通过重新平衡内质网脂类平衡，去除错误折叠的蛋白质，调节自噬，对内质网稳态的破坏做出反应，起到保护内质网应激的作用。因此，内质网应激增强了脂滴的形成和积累，脂滴产生适应性反应，大量招募其周围的线粒体，负责为需要ATP的脂质合成和循环过程提供ATP，线粒体耗氧量和ATP产生增加，导致线粒体氧化和还原压力增大，从而导致肝细胞损伤甚至死亡；

（2）Z-AAT激活JNK途径上调SERPINA1的转录，加剧Z-AAT的积聚，加速了细胞死亡和肝损伤的发展；

（3）Z-AAT及乙型肝炎表面抗原双重蛋白毒性应激：乙肝表面蛋白的过度表达会加剧PI*Z小鼠的肝损伤、纤维化和肝细胞癌的发生率。所以当两种蛋白同时存在时，可通过蛋白滞留和p62-Nrf2轴的激活促进肝损伤的发展；

（4）非甾体类抗炎药物的作用：NSAIDs可通过激活IL-6-STAT-3途径增加PI*Z小鼠的肝脏损伤。前列腺素作为IL-6-STAT-3途径负向调节因子，而NSAIDs可抑制前列腺素合成，故可增强该信号通路，该信号通路可诱导肝脏中包括AAT在内的急性期时相反应物的表达，故进一步加重肝损伤。

AATD相关肝病临床表现

1. AATD中儿童肝病

AATD会导致儿童肝脏损伤，最常见的表现是新生儿肝炎综合征，包括胆汁淤积性黄疸、喂养困难、肝脾大、生长困难、胃肠道出血等。实验室检查可表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素和结合胆红素升高，低白蛋白血症、维生素K缺乏或肝脏合成功能下降等所致的凝血障碍。偶有患儿出现肝硬化或急性肝功能衰竭。因AATD发病率很高，在美国患胆汁淤积性黄疸的新生儿中，血清AAT筛查成为早期常规的检测项目。

2. AATD中成人肝病

AATD相关肝病在成人中的发病年龄主要在50岁左右。大部分成人AATD相关肝病患者肝功能检测基本正常或轻微异常，没有任何症状，可以隐匿地发展为肝硬化或肝癌。随着病情的进展可表现出血清胆红素增加，ALT、ALP升高，血清白蛋白降低等。有研究发现Pi*ZZ携带者发生肝纤维化/肝硬化的风险是非携带者的20倍，但还需要进一步的研究来明确患有PI*ZZ的个体患肝癌的风险。相比之下，患有PI*SZ的人患肝纤维化/肝硬化的风险是前者的3倍，而患肝癌的风险是后者的7倍。因此，罹患AATD是成年人肝癌发生的高危因素，建议对PI*ZZ和PI*SZ并有明显肝纤维化的患者进行定期的肝脏超声随访，但是需要更大规模的前瞻性研究来证明这种方法是否合理。目前主流观点认为：男性、年龄>50岁、代谢综合征、滥用酒精和肥胖是AATD成人患者进展为晚期肝脏疾病的危险因素。

AATD相关肝病诊断方法

目前并无理想的诊断AATD的方法，通常将定量试验（血浆AAT水平的测定）及定性试验（AAT突变基因的测定）结合起来。

1. 血浆AAT水平测定

正常血清AAT水平大约为20~53μmol/L。因其方法简便低廉，但敏感性和特异性较低，故AAT水平检测仅用于筛查，不能用来排除AATD。血清AAT水平若不到正常值的50%可以确定AATD的诊断。因该疾病临床症状不典型，常合并其他疾病，许多医院并未常规开设AAT含量测定，这可导致漏诊而延误治疗。

2. 肝活检

对于AATD相关肝病患者，肝活检可能不是必需的检查手段，但仍是明确诊断的金标准，并且可以评估肝脏病变的严重程度。肝脏组织学分析可以显示门脉周围肝细胞内和胞浆内Z-AAT的堆积，在光学显微镜下可看到HE染色的嗜酸性包涵体，PAS染色可看见突出蓝色背景下的红色球状小体。研究发现95%的PI*ZZ患者可见特征性圆形AAT包涵体，并且随着纤维化的进展，包涵体的数量会变得越来越多。PI*MZ患者中PAS染色只有40%的人有Z-AAT包涵体，而用免疫组织化学检测，结果显示63%的人有Z-AAT包涵体。

3. 基因测序

可以做出最后的诊断，确定特异性的基因型。最常检测的基因类型是MM、MZ、SS、SZ和ZZ型，不能检测无效突变类型。如果其他未知的突变类型需要鉴定，可以采用直接测序法或变性梯度凝胶电泳法。

AATD相关肝病的治疗

该病的发病机制尚不完全清楚，并且目前针对AATD肝病患者，除肝移植外，尚无大规模应用于临床的药物治疗。随着对AATD相关肝病的认识不断加深，几种新的治疗AATD相关肝病的方法在临床前研究中取得了令人振奋的结果，其中一些已经转化为临床试验。

1. 一般治疗

首先应评估患者的肝脏疾病进展的情况，早期识别和治疗并发症。

2. 新型治疗方法

化学伴侣：化学伴侣是一类协助新生肽链正确折叠的蛋白质，可以稳定天然AAT，并改善蛋白质的错误折叠。Burrow等人证明了化学伴侣能够增加突变型AAT的分泌。类似地，小肽或胞内抗体可以阻断AAT聚合。最近，Loma等人进行了广泛的高通量筛选，并在体外和体内鉴定出一种纠正AAT错误折叠和增加分泌的小分子。

小干扰RNA：小干扰RNA是目前的临床研究热点，它可抑制突变蛋白质的产生，从而减轻蛋白质毒性应激，使血清和肝脏Z-AAT水平显著降低，从而减轻蛋白肝毒性。

自噬增强剂：它可降解过大而无法通过蛋白酶体处理的蛋白质聚合物。

单克隆抗体：可以防止Z-AAT在细胞内聚合，增加肝脏分泌正常的AAT。

3. 肝移植

AATD相关肝病患者若发展到失代偿期肝硬化或早期肝细胞癌时，可以进行肝移植治疗，预后与其他因素所致肝病患者的肝移植相同。AATD相关肝病患者肝移植术后1年、3年和5年的存活率分别为89%、85%和83%。同时，肝移植后也可以阻止或延缓AATD患者的肺脏疾病进展。

总  结

最近对临床前模型和患者的研究极大地提高了我们对AATD相关肝病的理解。尽管认识有所增加，但绝大多数AATD相关肝病患者仍然没有得到及时正确的诊断。鉴于此，临床医生应对一些可疑病例进行筛查，包括早期肺气肿患者，不明原因的肝硬化、新生儿胆汁淤积以及一些已知有家族成员患有遗传性肝病等。最后，目前还没有针对AATD相关肝病的特异性药物治疗方案，因此迫切需要探索和研发有效的药物，以减少肝移植的需要和减缓疾病的进展。基因治疗目前还处于探索阶段，仍需要未来进一步的研究。

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