2张图表，搞定奥希替尼耐药！

作者：杭州市肿瘤医院 倪丽伟

奥希替尼是一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者的一线治疗，及治疗后出现T790M突变患者的二线治疗。尽管有效，但对奥希替尼的耐药性不可避免，获得性耐药机制可大致分为两类：EGFR依赖机制和EGFR非依赖机制。

EGFR依赖的耐药性通常与其他的EGFR突变相关，通过变构改变结合位点，影响奥希替尼的结合；EGFR非依赖机制主要与替代路径激活或异常下游信号传导有关，也可能与导致小细胞转化有关。本文将总结不同的耐药机制，及针对奥希替尼耐药后的潜在新治疗方案。

（一）原发性耐药机制（primary mechanisms of resistance，图1）

B细胞淋巴瘤2-样11（B-cell lymphoma 2-like 11，BIM)是BCL-2家族的一员，是靶向治疗诱导细胞凋亡的关键介质。BIM缺失多态性（BIM-del）的NSCLC患者ORR显著降低，PFS缩短。体外实验中，具有BIM-del的EGFR突变NSCLC细胞系对奥希替尼耐药。BIM-del可能是奥希替尼原发耐药的机制之一。4-12%的EGFR突变NSCLC中发现EGFR 20外显子插入（20ins）。EGFR 20ins也被认为是一个不良预后因素，与奥希替尼原发耐药性相关。

（二）继发性耐药机制（acquired mechanisms of resistance，图1）

1.EGFR依赖机制

EGFR C797S突变是EGFR依赖性耐药中最常见的，在二线奥希替尼治疗中占14-29%。当奥希替尼作为一线治疗时，C797S发生率降低，约0-7%患者。C797S，即ATP结合位点内第797位密码子的半胱氨酸被丝氨酸取代，导致奥希替尼与突变型EGFR之间共价键丢失，其被分类为EGFR突变/C797S，反式或顺式三联EGFR突变/T790M/C797S. 其他不常见的EGFR点突变，外显子18的G719A、L718Q/V、G724S，外显子20的E758D、M766Q、S768I、L792H/V、G796S/C、C797G、V802I 和21外显子的V834L。获得性EGFR 20ins也被报道为奥希替尼获得性耐药的作用机制。此外，野生型EGFR扩增伴EGFR突变是EGFR依赖性耐药的机制。

2.EGFR非依赖机制

EGFR非依赖耐药机制与信号通路的旁路改变、异常下游信号改变和组织学转化有关。

a.旁路信号通路的改变

MET扩增是最常见的非依赖耐药机制，在二线治疗占5-50%，在一线治疗占7-15%。MET 14外显子跳跃不常见。MET扩增使ERBB3磷酸化和激活下游PI3K/AKT途径，最终导致奥希替尼耐药。因此，独立的EGFR和MET引导的信号激活应该同时用药物阻断。HER2扩增在二线占5%，一线治疗占2%。此外，HER2 16外显子跳跃为奥希替尼的耐药机制。癌基因融合作为奥希替尼耐药机制，持续激活下游通路，常见的有ALK、RET、ROS1、NTRK、FGFR融合，共占1-10%。NTRK融合（如TPM3-NTRK1）、FGFR融合（如FGFR3-TACC3）、RET融合（如CCDC6-RET,、NCOA4-RET、RET-ERC1）、ROS1融合（如GOPC-ROS1）、ROS1融合（如EML4-ALK、STRN-ALK）。

b.下游信号通路的改变

MAPK-PI3K信号通路和细胞周期基因是EGFR激活的下游通路。主要改变包括BRAF V600E（3%）、KRAS突变（3-8%）、PI3KCA突变（4-11%）或扩增（5%），此外还有BRAF融合见于二线奥希替尼治疗。在接受预治疗的患者中，10-12%的患者因细胞周期基因改变导致奥希替尼耐药，主要包括细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、细胞周期蛋白E1、CDK 4/6的扩增。

c.组织学转化

组织学表型转化是奥希替尼的耐药机制，包括小细胞肺癌（SCLC）转化（2-15%）、鳞状细胞癌（SCC）转化（7-9%）和上皮-间质转化（EMT）。

图1.非小细胞肺癌对奥希替尼的原发性和获得性耐药机制

奥希替尼耐药性的解决策略应基于一种机制驱动的模式，如图2所示。在一些报道中，第一代TKI和奥希替尼联合使用对反式C797S/ T790M突变患者有疗效，对顺式突变无效。布格替尼和西妥昔单抗联用对顺式C797S/ T790M三突变患者有效。MET扩增、HER2扩增、ALK融合、RET融合、ROS1融合、BRAF V600E的患者可使用奥希替尼联合相应靶标的抑制剂。小细胞转化的患者，可选择EP方案化疗；鳞状细胞转化的患者可选择铂类药物为基础的化疗。同时，不能忘记临床研究为重要的治疗策略之一。

图2.针对非小细胞肺癌奥希替尼耐药性的新兴治疗方案

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

1.Zeng Y, Yu D, Tian W, Wu F. Resistance mechanisms to osimertinib and emerging therapeutic strategies in nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol. 2022;34(1):54-65. doi:10.1097/CCO.0000000000000805

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