基于表观遗传的肿瘤免疫药物：EZH2抑制剂的研究进展

Zeste 增强子同源物2（EZH2）基因是果蝇zeste 基因增强子的人类同源物，属于表观遗传学调控因子PcG 家族的重要成员之一; EZH2 位于7q35 染色体，在其C 末端具有高度保守的SET 结构域，其介导的转录抑制作用主要依赖SET 区域的完整性。EZH2 与EED、SUl2、RbAp46 等亚基共同构成PRC2 复合物，具有组蛋白甲基转移酶活性，主要通过SET结构域对组蛋白H3K27 位点赖氨酸进行甲基化修饰，诱导PRCl 在靶基因启动区域募集、结合，从而发挥转录抑制作用。

EZH2是多梳蛋白抑制复合体2（PRC2） 的催化亚基，具有组蛋白甲基化酶的活性，可以催化组蛋白H3 第27 位赖氨酸残基（H3K27）甲基化来调控抑癌基因的表达。研究显示，EZH2 在多种肿瘤中均发现高表达，且与肿瘤预后存在相关性，包括胃癌、乳腺癌、头颈癌、血液系统恶性肿瘤等。基于过表达的EZH2 在癌症的发生和发展中发挥关键作用，以EZH2 为靶点设计抑制剂在癌症治疗的应用吸引了广大研究者的关注。然而，早期的分子大部分含有吡啶酮-苯甲酰胺核心结构，选择性都不高。

近年来，一些EZH2和EZH1双靶点抑制剂的出现，推动了该领域的发展。EZH1和EZH2作为同源基因， 其中，EZH1在非增殖性成体器官中的表达更为丰富，HMTase活性相对更弱；EZH2则与增殖密切相关，在干细胞和肿瘤细胞中表达较高。EZH2和EZH1可催化三甲基与组蛋白H3的第27位赖氨酸(H3K27me3)位点连接；H3K27me3是一种表观遗传标记，参与下调与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因表达。临床前研究表明，与EZH2选择性抑制剂相比，双靶点抑制剂能够更加强烈地抑制细胞中H3K27me3。

一 最新研究进展

据不完全统计，目前该领域的在研药物四十余种，其中有3款已获批，分别第一三共的Ezharmia（valemetostat）、和黄与Epizyme共同开发的Tazverik （他泽司他），以及强生开发的阿司咪唑。 处于临床阶段的药物有9个，其余多处于临床前的研究阶段。

在研究机构上，四川大学在该领域布局最多，数量有6个；其次是GSK，数量有3个；Epizyme、Eisai、Pfizer等也是在该领域布局较多的公司。此外，国内企业恒瑞、和黄、海和、信诺维中科拓苒也该领域取得了一定的进展。

将目前处于在研阶段的药物情况统计如下：

二部分药物介绍

1、valemetostat

Valemetostat （Ezharmia）是一种强效、选择性、小分子抑制剂，旨在通过靶向EZH1和EZH2对抗表观遗传失调。它是全球第一个获得监管批准的EZH1/EZH2双重抑制剂，用于治疗复发或难治性成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)。Ezharmia的获批是基于一项关键II 期研究的数据，该研究在复发或难治性ATL的日本患者中开展，用于评估valemetostat治疗复发或难治性ATL患者的有效性和安全性，这些患者既往接受过莫格利珠单抗或至少一次系统化疗治疗。研究显示，valemetostat 在先前接受过治疗的患者中表现出 48% 的客观反应率；在 20% 的患者中观察到完全反应，在 28% 的患者中观察到部分反应。对于日本患有侵袭性 ATL 亚型的患者，中位总生存期长达 12 个月。在安全性上，该药物耐受性良好，最常见的包括血小板计数减少、贫血、味觉障碍（味觉障碍）和白细胞计数减少。

2、他泽司他

他泽司他（Tazverik）是全球首创的EZH2抑制剂，通过抑制过度活跃的EZH2功能，调节参与细胞周期调控和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。该药物最早于2020年1月由FDA获批上市，用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。Tazverik由Epizyme开发，和黄拥有该药物在中国大陆的开发权益。该药物在在上皮样肉瘤的获批，是依据一项关键性II期临床试验，结果显示：在接受他泽司他治疗的62名转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者中， 15%的人肿瘤完全消失或显著缩小。

3、SHR2554

SHR2554是恒瑞开发的新型、高效、选择性的口服 EZH2 抑制剂，在临床前研究中显示出广谱抗肿瘤功效，目前正在开发用于淋巴瘤。2022年7月，公司在Lancet Haematol公布了一项I期末线数据结果，以评估口服SHR2554在复发或难治性成熟淋巴瘤（包括B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤）患者中的安全性，药代动力学，药效学和初步临床活性。结果显示，在数据截止时，中位随访时间为7.0个月（IQR 3.7-12.0）。最大耐受剂量和推荐的2期剂量确定为350mg，每日两次。在107名患者中，有46名（43%;95%CI 33-53）有总体缓解。说明SHR2554在复发或难治性淋巴瘤患者中显示出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。

4、HH2853

HH2853是海和药物开发的EZH1/2双重抑制剂，根据公司在2022 AACR报告的数据，在生化和细胞水平上评估了HH2853对EZH1 / 2的效力和选择性，并与FDA批准的EZH2选择性抑制剂tazemetostat相比，在体外和体内多种肿瘤模型中评估了其抗肿瘤活性。结果显示：（1）HH2853用IC抑制野生型和突变型EZH2的酶活性50值为2.21-5.36 nM，与valemetostat相似。（2）此外，用IC抑制EZH1酶活性509.26 nM，HH2853强于tazemetostat（IC50：58.43 nM）；其中，高达10μM的HH2853对36种组蛋白修饰酶仅表现出轻微或轻微的抑制活性。（3）在细胞水平上，HH2853用野生型或突变型EZH2，能够有效地抑制多种癌细胞系中的H3K27单甲基化、二甲基化和三甲基化。相比之下，高达10μM的HH2853对组蛋白H3上的其他类型的甲基化修饰没有影响。（4）此外，HH2853能有效抑制具有EZH2 GOF突变或SWI/SNF复合物改变的多种癌细胞系的细胞活力，且在几种肿瘤异种移植模型中，表现出比tazemetostat更好的抗肿瘤功效。（5）此外，HH2853表现出比tazemetostat更好的PK性能。

5、XNW5004

XNW5004是信诺维自主研发的一种靶向EZH2的小分子药物。临床试验证实，该类药物在淋巴瘤领域有良好的抗肿瘤疗效，可为淋巴瘤患者提供一种新的治疗方式。目前，XNW5004已在多个实体瘤适应症上与多个药物联合开展的临床前体外、体内有效性模型中均展现较好的抗肿瘤活性，且安全性较好。2022年10月，公司公布了I期临床试验中，显示XNW5004展现出较好的成药性，以及潜在的Best-in-class的疗效和安全性。

6、PF-06821497

PF-06821497是辉瑞开发的口服有效、选择性的EZH2抑制剂。体内研究显示，PF-06821497对肿瘤的生长具有明显的抑制作用，且肿瘤消退作用可在施用后持续40天。动物模型显示，在携带Karpas-422DLBCL肿瘤异种移植物的小鼠，施用100mg/kg剂量PF-06821497显着抑制肿瘤生长，300mg/kg剂量对动物体重的影响最小。近日，该药物在中国的IND申请已由CDE受理。