《Science》子刊：NK细胞是抗病毒治疗的天然武器，用来对抗新冠、流感以及HIV等

撰文：FanFan 首都医科大学  

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表文章表示，自然杀伤细胞（NK细胞）是抗病毒的天然武器。基于NK免疫细胞的免疫疗法正被探索用于治疗传染病，包括病毒感染[1]。

在这篇文章中，研究人员讨论了NK细胞对不同病毒反应的证据，阐述了正在进行的临床工作，以及用NK细胞产品对于多种感染， 包括HIV（艾滋病）病毒、流感病毒、巨细胞病毒，以及新冠病毒的临床研究现状。

NK细胞：在病毒感染几个小时内就做出反应

自然杀手（NK）细胞是一种能够区分正常细胞和异常细胞的免疫细胞，NK细胞缺乏通常会导致机体发生致命感染。NK细胞会在几小时内对病毒感染做出反应，引起受感染的细胞在没有被激活的情况下就发生死亡，同时NK细胞还会接触多个目标，分泌抗病毒细胞因子，并与适应性免疫系统相互作用。它的这些功能可以使机体内被病毒感染的异常细胞死亡，从而达到治疗的目的。

NK细胞起源于骨髓和胸腺，并与T细胞和B细胞共享一个共同的祖细胞。NK细胞缺乏T细胞和B细胞受体和CD3的表达，而是表达CD56和CD16。

未成熟的NK细胞则发展成组织特异性亚群，这些组织将会和外周血中的成熟NK细胞表达杀伤细胞免疫球蛋白受体（KIR），并分泌促炎细胞因子、穿孔素、粒酶、鹿芬辛和卡霉素等。促炎细胞因子通常调节免疫细胞的生长、活化、分化以及归巢至感染部位，而穿孔素则可以导致细胞膜的通透性灾变性地改变，最终都可控制并根除细胞内病原体（包括病毒）。

NK细胞产品开发的现况

近年来，科研人员根据NK细胞对于不同病毒反应的机理，衍生出可以临床使用的相应NK细胞产品，用于治疗不同病毒对应的疾病。

如今，NK细胞产品经历不断的变化与改进，已经有研究团队设计出了一种较为通用的抗病毒的NK细胞输液产品，包括对这些细胞在病毒感染区域运输和增殖所需的趋化因子和细胞因子受体的上调。

改进后的的NK细胞还表达激活受体（如NKG2D、CD16、DNAM-1、和CD69）和天然细胞毒性受体（如NKp44、NKp46和NKp30）。这些都可以增加NK细胞抗病毒的潜力。

图源文献：Natural killer cells for antiviral therapy 4 Jan 2023，Vol 15, Issue 677，DAVEY M. SMITH

尽管NK细胞产品症逐渐走入我们的视线中，但它仍然存在一些限制。

首先，输液后，NK细胞的增殖不像T细胞那么剧烈，对于受病毒感染的细胞清除效果也自然没有那么强，只有注入更多的NK细胞才可提升治疗效果。

其次，NK细胞的寿命并不是很长，但使用iPSC衍生的造血干细胞或胎盘干细胞衍生的NK细胞，而不是终端分化的NK细胞，可以增加其细胞寿命。

据统计，目前大多数NK细胞产品仍处于临床I期、II期阶段，还属于临床早期开发阶段。

图源：中国临床实验注册中心

NK细胞产品在抗病毒治疗中的应用研究

由于NK细胞可以对抗原发性和慢性病毒感染，是同种异体造血干细胞移植后第一个重建的淋巴细胞谱系。在NK细胞生物学的基础上，许多研究人员采用NK细胞疗法来治疗由关键人类病原体引起的、难以治疗的病毒感染，如艾滋病、流感、SARS-CoV-2病毒等。

基于NK的细胞疗法治疗艾滋病：在早期急性艾滋病毒感染期间的NK细胞可以抑制HIV病毒的复制，NK细胞产品还可以用细胞因子注射，也可以被设计为分泌生长或刺激因子，例如IL-15。在体外，IL-15刺激通过抗逆转录病毒疗法有力地激活了艾滋病毒感染者的NK细胞，将IFN-γ的产生恢复到艾滋病毒阴性患者的类似水平，并在使用逆转病毒潜伏期的组蛋白脱乙酰酶抑制vorinostat治疗后导致艾滋病毒感染细胞被杀死。此外，IL-15刺激既可以重新激活HIV复制，也可以激活内源性NK细胞，以杀死感染艾滋病毒的细胞。

基于NK的细胞疗法治疗流感：流感病毒是三种类型（A、B和C）的包膜单链RNA正交病毒。大多数感染是轻度至中度上呼吸道感染，但可以发展为严重疾病，流感病毒通过病毒血凝素与上皮细胞表面的唾液酸残留物结合来感染呼吸道上皮细胞。肺上皮和组织先天免疫细胞通过模式识别受体感知病毒RNA，产生促炎细胞因子和趋化因子，并促进抗病毒状态。这种反应从循环中激活和招募免疫细胞，包括NK细胞。激活的NK细胞分泌大量IFN-γ，并通过穿孔素和颗粒酶释放杀死感染流感病毒的细胞。同时，NK细胞表达的CD40配体还可以增强流感病毒特异性的体液免疫力。

基于NK细胞治疗新冠病毒感染：多份报告指出，新冠肺炎的严重程度与外周血NK细胞的表型变化之间存在相关性。重症患者的NK细胞总数较健康个体显著减少，甚至耗尽；而在治疗后恢复的患者中，NK细胞的数量恢复；这表明NK细胞的功能耗竭与新冠病毒感染有关。鉴于这些发现，基于NK细胞的治疗具有抗SARS-CoV-2活性，抗纤维化活性和对癌症的强安全性。这些告诉我们，应用功能性NK细胞可作为COVID-19的一种潜在治疗策略，但具体的作用机制仍有待研究。

小结：

NK细胞疗法有望代表一种新型的抗病毒治疗方法，对于艾滋病毒和CMV等病毒感染，以及新冠病毒和流感病毒等免疫功能低下的人群来说，这可能是最有希望的。基于NK细胞的治疗所带来的优势，也给耐药感染者或无法忍受其他可用疗法者带来新的选择。随着研究的深入开展，NK细胞疗法以及相关细胞产品有望更加快速的进入临床，给广大患者们带来福音！

参考文献

1、Natural killer cells for antiviral therapy《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》4 Jan 2023，Vol 15, Issue 677，DAVEY M. SMITH 

2、NK细胞抗肿瘤机制及相关免疫疗法的研究进展 杨春媚《中国药理学通报》

3、NK Cells Stimulate Recruitment of cDC1 into the Tumor Microenvironment Promoting Cancer Immune Control Jan P. Böttcher; Eduardo Bonavita; 

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