JMT日本医疗——高血脂最新疗法-肽疫苗治疗

针对作为高血脂的新治疗目标而被关注的蛋白质“ANGPTL3”，研发了肽疫苗治疗药。

该治疗药，对于伴随着过食和肥胖的高血脂的小鼠模型，显示了高血脂和脂肪肝的改善效果。

该治疗药对遗传性疾病家族性高胆固醇血症的小鼠模型，显示了高血脂及动脉硬化症的改善效果。

该治疗药有望作为高血脂及相关疾病的更便宜的新治疗选项之一。

本研究成果是与大阪大学研究生院医学系研究科的森下龙一讲座教授、中神启德讲座教授共同研究的。于美国东部时间2021年11月16日上午11点（日本时间令和3年11月17日上午1点），发表在Cell Reports Medicine在线版了。

【概要说明】

高血脂是威胁生命预后和健康长寿的动脉硬化性疾病发病、进展的主要因素。作为高血脂的治疗原则，从动脉硬化症的发病和复发预防的观点来看，尽可能降低血中LDL胆固醇值的重要性通过很多临床研究显示。因此，他汀类药剂（HMG-CoA还原酶抑制药）被广泛使用，其有效性也得到了确立。在非常严重的病例中，为了尽可能降低血中LDL胆固醇值，通过增加他汀类药剂和追加其他药剂进行治疗（多药并用疗法）。但是，在这些治疗中，由于有因有害的症状、体征以及检查值异常而难以继续治疗的患者，因此期待进一步研发新的治疗药物。另外，近年来，高中性脂肪血症也显示出促进动脉硬化发病的作用，从应对多晶体的观点出发，期待研发出能够使血中LDL胆固醇值和中性脂肪值都强力降低的药剂。

在这种情况下，从以往的研究中发现，具有“ANGPTL3”功能缺失型基因变异的人与没有变异的人相比，血液中LDL胆固醇值及中性脂肪值均降低，心血管疾病的发病风险明显降低。因此，作为使高血脂恶化的蛋白质ANGPTL3被认识，抑制其功能和产生的高血脂治疗药的研发正在进行。已经研发了以ANGPTL3为目标的抗体医药、核酸医药等生物医药品，在临床试验中对遗传性疾病、发生严重高血脂的家族性高胆固醇血症也显示了有效性，期待在实际临床的现场早日实用化。但是，一般来说，生物医药品的药价很高，所以急需研发更便宜的治疗方法。

熊本大学研究生院生命科学研究部的教授等人的研究小组，从ANGPTL家族的鉴定，进行了关于阐明它们的功能和病态意义的研究。并且，本研究对ANGPTL3的肽疫苗治疗法的研发成功了。通过使用小鼠模型的实验，确认了（1）伴随暴食和肥胖的高血脂及脂肪肝的改善效果，（2）家族性高胆固醇血症的高血脂及动脉硬化的改善效果。

由于肽疫苗与生物医药等相比一般都是廉价制造的，所以在医疗经济方面很出色，今后，作为高血脂以及动脉硬化症和脂肪肝等高血脂相关疾病的新治疗选项之一被期待。

[研究成果]

本研究为了开发ANGPTL3肽疫苗，从ANGPTL3的氨基酸序列中选择了3处（E1、E2、E3）短氨基酸链（肽）序列，设计了以各自为目标的肽疫苗（图1）。

其次，对显示过食/肥胖关联性的高血脂和脂肪肝的模型小鼠（ob/ob小鼠）实施了由3个候选肽制作的疫苗，结果显示使用E3的疫苗对高血脂和脂肪肝的改善效果最好（图2）。

另外，在家族性高胆固醇血症小鼠模型（Apoeshl小鼠）上实施了使用E3的疫苗，发现其对高血脂及动脉硬化有改善效果（图3）。

另外，本研究开发的ANGPTL3肽疫苗治疗的抗体诱导已确认持续6个月左右（图4）。

另外，在上述各分析中，确认了ANGPTL3肽疫苗治疗组小鼠没有出现大的障碍，该治疗方法没有副作用，是安全的。综上所述，通过向小鼠接种ANGPTL3肽疫苗诱导液性免疫，产生ANGPTL3功能抑制中和抗体肥胖引起的高血脂和脂肪肝的改善以及家族性高胆固醇血症中的高血脂和动脉硬化的改善（图5）。

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