孙超主任团队发现：肝硬化患者健康相关生活质量与营养不良风险之间的关系

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第十八期，孙超主任团队对其在British Journal of Nutrition发表的学术成果进行分享，以启迪临床。

作者：惠洋洋

审校：孙超

作者单位：天津医科大学总医院消化内科 

研究背景

患者报告结局(PROs)是指直接来自患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，不包括医护人员及其他任何人员的解释。健康相关生活质量(HRQoL)作为一种主要的PRO测量方法引起了广泛的兴趣，主要是指患者对疾病及其治疗对个人日常生活(包括身体、情感、社会功能和幸福)影响的主观看法。我们研究团队采纳了一种通用的定量评估HRQoL的手段，即欧洲五维健康量表(EQ-5D)作为首选，用以阐明住院肝硬化患者的生活质量。近年来，EQ-5D问卷的有效性和可重复性在肝病学研究领域得到了广泛认可，其涵盖了一系列广泛的健康问题，包括行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛和焦虑/抑郁，同时能够生成EQ-5D效用指数。值得注意的是，在缺乏对照组或可用的一般人群参照的情况下，比较不同研究之间的EQ-5D效用指数更为合理。

研究发现，大约70%的成年慢性肝病患者合并营养不良，这是由多种因素引起的，如营养摄入不足、静息能量消耗增加以及营养吸收/利用受损。营养不良与各种不良结局有关，如发病率/死亡率升高、各种并发症进展以及其他相关的健康受损。目前，国际学术组织强调了对营养状况进行筛查的重要性和必要性，并且认为英国皇家自由医院营养优先工具(RFH-NPT)具有敏感、一致和简便的优点，可作为营养状况的评估手段。通过文献复习，我们发现，许多针对肝硬化患者营养状况研究所采纳的评估方法并不适宜。此外，对于HRQoL与营养不良风险之间的关系，以及不同的健康维度在何种程度上受到影响，目前仍未阐明。

基于上述背景，本课题组于2022年12月在British Journal of Nutrition发表文章“The relationship between patient-reported health-related quality of life and malnutrition risk in cirrhosis: an observational cohort study”，旨在探索住院肝硬化患者中，RFH-NPT评估的营养不良风险是否作为EQ-5D效用指数评估的HRQoL下降的独立预测因子，同时确定营养不良风险的不同分层之间的差异，以及EQ-5D问卷内的哪些健康维度受到了影响。

研究方法

本研究属于前瞻性观察队列研究，纳入了于天津医科大学总医院消化内科住院的364例成年肝硬化患者。所有评估在患者入院后48小时内完成。我们通过收集病史、实验室检查、影像学结果、内镜检查数据和/或肝活检来确诊肝硬化。此外，记录了肝硬化相关并发症的存在，如内镜下食管胃底静脉曲张、静脉曲张出血、腹水和肝性脑病。排除标准：(1)原发性肝癌或肝外恶性肿瘤；(2)合并严重肝性脑病；(3)住院时存在慢加急性肝衰竭；(4)问卷不完整。

EQ-5D是一种完善的、通用的、基于偏好的生活质量评估工具。该问卷由五个独立维度的描述系统组成，即行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛和焦虑/抑郁。根据每个维度的三个水平，即没有任何困难，有些困难，有极度困难，可以计算出243种可能的不同健康状况(EQ-5D-3L)。使用EQ-5D效用指数描述生存质量时，要经过效用值换算表将五维度三水平的健康状态转化为生存质量，需要有基于本国人群的效用值换算表。考虑种族/人群之间的相近性，本研究中我们采纳日本人群的效用值换算表。具体来说，负效用指数表示患者对自己健康状况的评价可能比死亡更差。“1”表示健康状态最好，效用指数得分越高，意味着HRQoL越好。

营养状况则通过RFH-NPT进行筛查。根据RFH-NPT评分，营养不良风险分为低(0分)、中(1分)或高(2至7分)。首先，评估患者有无管饲或急性酒精性肝炎的情况，因为这些医疗状况可能使患者罹患重度营养不良。其次，区分伴有水肿或腹水的患者，最后计算相应得分，将个体划分为相应的风险群体。

研究结果

1. 患者的一般特点

本研究共纳入364例肝硬化患者(女性：184例，50.5%)，中位年龄为64岁。肝硬化的主要病因是慢性病毒感染和胆汁淤积/自身免疫性肝病，分别为24.7%(90例)和29.4%(107例)。入院时的中位MELD评分为8.5，CTP B/C组241例(66.2%)。

图1通过EQ-5D-3L分布来展示研究人群的HRQoL整体状况。在我们的研究群体中，44.5%(n=162)的肝硬化失代偿期患者在EQ-5D-3L的五个维度中没有任何困难，20.1%(n=73)的患者在四个维度中没有任何困难，15.4%(n=56)的患者三个维度中没有任何困难，14%(n=51)的患者在两个维度和一个维度中没有任何困难，而6.0%(n=22)的患者在所有五个维度中都有困难。此外，年轻、男性、BMI和RFH-NPT评分较低的患者往往具有良好的HRQoL。

图1. EQ-5D在肝硬化失代偿期患者队列中的分布(n=364)

EQ-5D问卷包括五个维度：行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛和焦虑/抑郁。每一个维度都包含三个水平：没有任何困难，有些困难，有极度困难。EQ-5D, 欧洲五维健康量表。

2. RFH-NPT评分评估的营养不良风险是HRQoL下降的独立预测因子

单因素线性回归分析显示年龄、BMI、腹水、肝性脑病、PLR、血钠和RFH-NPT评分与EQ-5D效用指数相关。进一步的多重线性回归显示年龄(β=-0.150, P=0.004)，HE (β=-0.127, P=0.016)，PLR (β=-0.150, P=0.004)，RFH-NPT(β=-0.114, P=0.038)与EQ-5D效用指数低(HRQoL下降)独立相关，而BMI(β=0.201, P＜0.001)和血钠(β=0.105, P=0.049)与EQ-5D效用指数高独立相关（表1）。

CI，置信区间；BMI，身体质量指数；RFH-NPT, 英国皇家自由医院营养优先工具；PLR，血小板-淋巴细胞比率；ALT，谷丙转氨酶；TBIL，总胆红素；MELD，终末期肝病模型；CTP，Child-Pugh肝功能分级。在最终的模型中，只有P值<0.05的变量被保留。

3. EQ-5D与营养不良风险的相关性分析

EQ-5D效用指数与RFH-NPT评分呈负相关，rs=-0.171, P=0.001。与RFH-NPT相关的维度是行动能力(rs=0.218, P<0.001)，自我照顾能力(rs=0.205, P<0.001)，日常活动能力(rs=0.232, P<0.001)和疼痛(rs=0.118, P=0.024)，而与焦虑/抑郁(rs=-0.018, P=0.732)的相关性较弱（见图2）。

图2. EQ-5D各维度与RFH-NPT评分的相关分析

(A)行动能力，(B)自我照顾能力，(C)日常活动能力，(D)疼痛和(E)焦虑/抑郁。EQ-5D, 欧洲五维健康量表；RFH-NPT, 英国皇家自由医院营养优先工具。

4.不同营养不良风险分层对EQ-5D各健康维度的影响

最后，当通过RFH-NPT评分进行分层时，我们发现队列中严重受损的EQ-5D维度是行动能力、自我照顾能力和日常活动能力(P＜0.001)。其中，32.6%的营养不良高风险患者在行动能力方面报告有些困难或有极度困难，其次是营养不良中风险患者17.5%和营养不良低风险13.5%。值得注意的是，虽然营养不良中低风险患者在疼痛方面报告有些困难或有极度困难的比例相当，但是营养不良高风险的患者疼痛负担沉重(22.5% vs 22.2% vs 35.8%，P=0.020)。与营养不良高风险组患者相比，营养不良低风险组EQ-5D效用指数也显著升高，差异有统计学意义(P=0.002) （图3）。

图3. EQ-5D各维度与RFH-NPT不同分层的相关分析

(A)行动能力，(B)自我照顾能力，(C)日常活动能力，(D)疼痛和(E)焦虑/抑郁。EQ-5D, 欧洲五维健康量表；RFH-NPT, 英国皇家自由医院营养优先工具。

讨论与总结

本研究结果表明，超过一半的肝硬化失代偿期患者存在HRQoL下降(EQ-5D量表至少在一个维度上存在异常)。在对年龄、BMI和失代偿指标等重要变量进行调整后，多重线性回归分析仍然表明营养不良风险与HRQoL下降独立相关。值得注意的是，我们发现在营养不良患者中，代表躯体功能的EQ-5D健康维度(即行动能力、自我照顾能力和日常活动能力)受到很大影响，而其他健康维度如焦虑/抑郁影响较小。因此，通过识别营养不良高风险的患者，并及时提供营养治疗来改善HRQoL无疑具备临床意义。

肝硬化发病率和死亡率较高。失代偿期肝硬化经常伴有各种并发症，从而导致患者反复多次住院。患者在无法进行肝移植的情况下更易出现死亡，而且患者及其护理人员的HRQoL都受到不良影响。因此，在肝硬化患者中识别可改变的因素，从而提高HRQoL，并指导以患者为中心的护理至关重要。例如，Wu等人发现，代偿期HBV肝硬化患者接受恩替卡韦治疗5年后，EQ-5D正常的比例从57.8%显著增加到72.0%，而且效用指数也随之升高。值得注意的是，超过一半的失代偿期肝硬化患者存在营养不良，这些患者易罹患肌少症和衰弱。考虑到肝硬化患者营养不良的高患病率，以及早期识别并干预对预后的重要性，我们认为研究营养不良风险与HRQoL之间的关系至关重要。

此外，我们的研究发现，与躯体功能相关的EQ-5D健康维度受影响最大。一种可能的原因是，营养不良导致了肌少症和衰弱。而且，衰弱和肌少症可以相互影响，肌肉收缩功能障碍可促进肌肉含量的丢失，反之亦然。肝硬化患者营养不良、衰弱和肌少症的相互影响导致了躯体活动障碍。另一方面，肝硬化伴有营养不良高风险和疼痛的比例为35.8%。事实上，疼痛是肝硬化患者中常见的症状。鉴于肝硬化患者止痛药的生物利用度和代谢的改变，给有效控制病情带来了很大困难。我们的研究结果表明，通过营养支持来缓解疼痛，从而提高HRQoL切实可行。相反，我们的研究结果同样表明，营养不良对患者焦虑/抑郁维度影响较小。事实上，失代偿期肝硬化患者焦虑或抑郁通常表现为肝性脑病(HE)的神经心理学特征，因此这些症状可能被不同严重程度的HE所掩盖。一些研究表明，焦虑/抑郁与肝硬化患者肝功能恶化有关。Xiao等人的研究表明，Child C级轻微HE患者的抑郁评分和焦虑评分显著升高。另一项研究显示，与MELD-Na＜10的患者相比，MELD-Na评分为20-29分的患者更为焦虑和抑郁。

本研究另一临床意义是呼吁临床医师及护士重视肝硬化患者的管理。实际上，与其他慢性病的管理相比，如慢性肺病、心力衰竭、高血压病和糖尿病等，慢性肝病的管理仍亟待改善。从临床角度来看，护士能够加强患者教育，从而促进患者获得自我照顾的能力、预防并发症，提高患者的生活质量。而RFH-NPT和EQ-5D问卷简单易行(仅需3~5分钟)，有效性和可重复性高，是评估营养不良风险和HRQoL的首选评估方法，这在失代偿期肝硬化患者繁重的临床工作中尤为重要。

综上所述，HRQoL在失代偿期肝硬化患者中普遍下降。此外，RFH-NPT评分评估的营养不良风险与HRQoL下降独立相关。临床医师可以通过早期识别营养不良高风险的患者并及时提供营养治疗，从而提高患者的生活质量。

参考文献 上下滑动查看

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2. Hui Y, Li N, Yu Z, et al. Health-Related Quality of Life and Its Contributors According to a Preference-Based Generic Instrument in Cirrhosis. Hepatol Commun. 2022;6(3):610-620. doi:10.1002/hep4.1827

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作者简介

惠洋洋

天津医科大学总医院消化内科主治医师。毕业于天津医科大学临床医学七年制专业，博士在读。参与国家自然科学基金及天津市科技支撑项目，获得天津医科大学总医院青年孵育基金。以第一作者/共同第一作者身份在包括美国肝病研究协会（AASLD）官方刊物等SCI期刊发表论文10余篇，单篇最高影响因子10.334。目前研究方向为慢性肝病与营养不良、衰弱、睡眠障碍之间的关系，不同类型肝损伤的分子生物学机制以及消化道肿瘤的早诊早治。

专家简介

孙超 副主任医师

本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，Gene Expression The Journal of Liver Research编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章50余篇，他引680余次，h指数16，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

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