JTO重磅综述：小细胞肺癌的流行病学、危险因素、遗传易感性、分子病理学、筛查和早期检测

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，不论是在中国还是美国，肺癌都是导致癌症相关死亡的第一大因素。肺癌一般可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种亚型，属于高级别神经内分泌肿瘤，恶性程度较高，确诊时多为晚期，生存率极低。 根据病灶累及范围将SCLC分为局限期和广泛期，约三分之二的SCLC在诊断时已处于广泛期；以铂类为基础的化疗方案可暂时缓解广泛期患者的临床症状，但复发率极高，预后一般较差。 近期，发表在国际顶级期刊Journal of Thoracic Oncology杂志上的研究为我们带来了 SCLC的流行病学调查、危险因素、遗传易感性、分子病理学、早期筛查和检测的综述性文章 ，就让我们一起了解下致命的SCLC。

一、SCLC的流行病学数据

肺癌是男性中最常见的癌症，2020年全球预估有140万新发病例；肺癌也是女性第三大常见癌症，2020年预估有77万新发病例。其中，小细胞肺癌约占所有肺癌的14%，全球每年大约有25万名患者被诊断为SCLC，有近20万人因此离世。

吸烟是导致肺癌高发的原因，一般来说肺癌的发病率和死亡率较吸烟流行率的趋势晚20~30年。通过控制和降低吸烟率，可以有效地降低肺癌的发生率。1970年至2000年间，许多国家的男性吸烟流行率大幅度降低，有效地降低了男性的肺癌发病率。

1975年~2019年男性和女性年龄调整化发病率的长期趋势

尽管SCLC的2年生存率从2001年~2002年的36%提升到2015年~2016年的46%，但是出现转移性的患者预后仍然较差，2年相对生存率仅为7%~8%，中位生存期仅为7个月。然而和NSCLC不同的是直到2018年，除了铂类化疗和放疗的标准组合外，SCLC的治疗尚未出现重大的治疗进展。不过近些年来，随着免疫治疗的进展，SCLC患者的生存期有所延长。

二、SCLC的风险因素

1. 吸烟

吸烟是导致SCLC的主要危险因素，有超过95%的SCLC病例和吸烟有关。在一些研究中，研究人员测试了吸烟的持续时间、吸烟强度（包/年）、戒烟时间和开始吸烟的年龄和肺癌风险之间的关系。

研究结果显示，和NSCLC类似，当前仍在吸烟的人群SCLC的发病风险要明显高于已经戒烟或者从不吸烟人群；尽管戒烟可以快速降低患癌风险，但是戒烟35年后，其肺癌风险仍然高于基线水平。同时，如果在短时间内吸烟的强度越大、持续时间越长，那么患者的患癌风险就越高。

另一个值得关注的点是：开始吸烟年龄。研究显示开始吸烟的年龄显著增加罹患肺癌尤其是SCLC的风险，青少年吸烟相关的上皮细胞变化可能导致肺癌风险的增加，并且这种增加和吸烟的持续时间和强度无关：和从不吸烟的男性相比，15岁时就开始吸烟的男性发生SCLC的风险最高；15岁后开始吸烟的男性SCLC发病风险缓慢下降；在女性群体中15~20岁之间吸烟仍旧会增加患癌风险。

2. 非吸烟相关因素

除了吸烟外，大约有2%~3%的SCLC患者从不吸烟，这主要和一些环境（二手烟）、职业暴露、激素等有关。

在很多人群中，居民接触氡是仅次于吸烟的第二大SCLC风险，此前的研究显示：住宅中氡的含量增加和SCLC的发病风险显著增加有关；同时氡暴露也和患者体内的抑癌基因TP53突变有关，有近90%的SCLC患者被证实有该突变，而在NSCLC患者中仅为23%~65%。

除此之外，职业暴露也是导致SCLC的重要原因之一，大约有15%的男性和5%的女性SCLC患者和职业暴露有关，包括从事石棉、柴油发动机排放和其他多环芳烃、结晶二氧化硅、砷和一些重金属行业的工作。另外空气污染、激素、饮食等也被认为可能在SCLC发生发展过程中发挥作用，不过仍旧需要进一步的研究支撑。

三、SCLC的遗传易感性

和NSCLC不同，SCLC在遗传水平上的特征因素很少。尽管通过全基因组关联研究（GWAS）确认了多个导致肺癌总体发病风险的基因易感位点，但是仅可以解释一小部分SCLC患者的遗传特征。

不过在此分析过程中发现了一个和吸烟相关的15q25位点，表现出和SCLC风险的强相关性，这进一步揭示了吸烟和SCLC的联系；除此之外，在最近的一项Meta分析中，也找出了5个和SCLC显著相关的变异，所有的变异都有着低到中的累计证据：

低：CHRNA5rs16969968、NQO1rs1800566、XPC rs2228001

中：CYP1A1rs4646903、GSTM1存在/缺失

除此之外，种系变异也被认为可能在SCLC治疗中起作用。基因和环境的相互作用可能是解释SCLC遗传力缺失的关键——超过95%的SCLC病例可归因到吸烟，在所有癌症中这是关联比例最高的一个。不过值得注意的是只有一小部分吸烟者最终会发展成SCLC，这可以用遗传变异来解释：

首先在前面就提到和SCLC相关的位点中只有一个15q25位点，被证实和吸烟明显相关；

其次大多数SCLC患者都有一个TP53基因突变，这被证实和烟草烟雾中的致癌物水平有关；

最后，SCLC患者也被观察到患第二次和吸烟相关癌症的风险更高。

不过总体而言，仍旧需要进一步的研究来揭开基因在SCLC发展过程中的作用。

四、SCLC的分子病理学

1. 肿瘤抑癌基因作用

SCLC患者的特征是肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤1（RB1）和TP53的双等位基因失活，通过高通量测序表明，有超过90%的SCLC患者存在TP53和RB1的丢失。

SCLC组中样本中常见的基因表达

2. SCLC的分子复杂性

尽管大部分SCLC都存在TP53和RB1的确实，但是SCLC仍然是一种高度异质性的疾病，SCLC分子复杂性是导致其对治疗产生耐药性的主要原因。

基于全基因组、转录组、外显子组和拷贝数分析的多个高通量基因测序项目发现SCLC肿瘤有着多样性的遗传和表观遗传突变，比如较低的Notch活性（一种肿瘤抑制因子，负责调节神经内分泌分化），ASCL1的高表达（一种非神经内分泌细胞的同源基因），以及NeuroD1的高表达（在促进细胞发育和恶性增殖过程中发挥着关键作用），这些研究都证实SCLC尽管有着一些共性的突变，但是依旧有着相当复杂的分子特性。

3. 表观遗传学相关突变

在SCLC的肿瘤组织样本中已经发现了表观遗传学相关的基因突变。在大约18%的病例中观察到CREB结合蛋白、EP300基因的缺失以及相关结构域的突变；另外包括Rb1/Trp53/Crebbp的突变被证实可以诱导小鼠产生SCLC；另外在多种癌症中也被证实MLL基因突变和SCLC发展有关。

4. SCLC的分子分类

目前基于ASCL1和NeuroD1的表达，可以将其定义为SCLC-A（ASCL1表达高）和SCLC-N（NeuroD1表达高），两种分子类型有着对应的特征，可以根据更准确的分型来进行病例分类，并针对变异进行随后的临床分层，进一步推动其未来的治疗选择。

五、SCLC的筛查和早期检测

1. 常规筛查

美国预防医学工作组（USPSTF）建议55岁~80岁期间曾经有关吸烟史（30包/年）、目前吸烟或者过去吸烟的人群进行年度的肺癌筛查低剂量计算机断层扫描（LDCT）检查。不过对于SCLC患者来说，进行LDCT并没有显著提升患者的生存获益。因此近些年来越来越多的生物学标志物被开发用以SCLC的早期筛查。

通过LDCT肺癌筛查试验检测SCLC患者的特征和对应的结果

2. CTC检测

在一项168例高危患者的早期筛查中，有3%的患者检测发现CTC升高，随后这些患者均发生了NSCLC；另外在一项前瞻性的队列研究中也测试了CTC检测作为独立的肺癌筛查工具的有效性，在3轮评估中帮助检测到了38例肺癌患者，其中包括6例SCLC患者。

3. ctDNA检测

在NSCLC中，ctDNA检测已经被广泛用作检测驱动突变的伴随诊断测试，而在SCLC中ctDNA也被证实有着一定的筛查作用。在一项研究中通过机器学习结合ctDNA片段分析，联合临床危险因素和癌胚抗原水平，并同CT成像数据联动，最终检测到了94%的不同分期和亚型的肺癌患者，包括非小细胞肺癌患者。

在包含SCLC患者群体的肺癌研究中，以血液为基础的相关生物标志物的检测结果

4. DNA甲基化检测

DNA甲基化在SCLS的生物学发展中起着重要的作用，因此DNA甲基化检测也被用于SCLC检测，在一项针对SCLC的检测分析中，DNA甲基化的敏感性和特异性最高可以分别达到80%和96%。

除此之外，包括mi RNA以及蛋白质类检测也被用于SCLC检测，并取得了一些不错的进展和突破。

总结

时至今日，SCLC仍旧是一种侵袭性且致命的癌症，尽管最近治疗取得了一些进展，但是鉴于SCLC独特的分子发病机制，我们需要更加深入地了解SCLC并针对其分子机制开发新的治疗策略。除了烟草控制外，我们还需要积极探索早期生物检测标志物，从而降低SCLC带来的疾病负担。

参考资料： Wang Q, Gümüş ZH, Colarossi C,et al. SCLC: Epidemiology, Risk Factors, Genetic Susceptibility, Molecular Pathology, Screening, and Early Detection. J Thorac Oncol. 2023 Jan;18(1):31-46. doi: 10.1016/j.jtho.2022.10.002. Epub 2022 Oct 12. PMID: 36243387. 

作者：医世象 小小，转载请联系授权。