2023 CASH | 陈平雁教授：理解真实世界研究内涵，助力解决临床实际问题

近年来，真实世界研究（RWS）获得了国内外研究者们越来越高的关注度，在近期召开的“第三届中国血液学科发展大会（2023 CASH）”中，海南省真实世界数据研究院执行院长、南方医科大学生物统计学系陈平雁教授进行了《真实世界研究方案设计》的精彩主题报告，系统叙述了RWS的相关指南进展及概念，讲解了RWS设计的主要类型，并结合经验讲解了RWS方案的主题框架。为了帮助大家更好地理解相关内容，我们有幸采访到陈平雁教授，请他为我们指点迷津。

立好“双足”，用好“两翼”，推进RWS体系化建设

在药物研发过程中，随机对照试验（RCT）多年来一直被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。但RCT也有其公认的局限性，比如RCT研究结论外推于临床实际应用时面临挑战、传统RCT在某些疾病领域难以实施以及常需高昂的时间成本等。因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。

2016年底美国国会官方公布的《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）表明，美国食品和药品管理局（FDA）支持在适当的情况下利用RWE扩大药物适应症，提速药品和医疗器械审批。我国国家药品监督管理局（NMPA）在2020年1月正式发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，进一步指导和规范RWE用于支持药物研发和审评的有关工作，保障药物研发工作质量和效率；随后国家陆续出台十余项相关法规、指南，逐渐搭建起较为完善的法规支持体系。目前我国RWS指南体系建设整体水平已位居国际前列。

整体角度看，这一政策支持体系包含“双足”和“两翼”，陈平雁教授形象地比喻道。所谓“双足”指的是真实世界数据（RWD）和RWE，它们是开展RWS的基础；RWS也可以理解为是从RWD到RWE的研究过程。“两翼”则指RWS设计和RWS监管方与申办方之间的沟通交流机制。“双足”是基石，“两翼”可以让RWS更加高效与顺畅。

用数据支撑，用证据回答，实现从RWD到RWE的跨越

RWD是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。但并非所有的RWD经分析后都能成为RWE，只有满足适用性的RWD才有可能产生RWE。RWD可以根据研究开展的时间分为回顾性收集和前瞻性收集两种方式获取。研究者们需要格外注意与统计人员在早期研究设计阶段的沟通，以及不断提升数据治理的能力。

针对前瞻性研究，比如某项专病的队列研究，统计专业人员需要早期介入，在研究设计阶段就要帮助研究者明确该项研究需要哪种变量以及对这些变量有哪些具体要求，从而提高整体数据的质量，便于后续准确、有效地开展分析工作。

如果是回顾性研究，关键则在于对已有数据的治理，即为达到适用于临床研究统计分析而对原始数据所进行的治理，这其中包括数据提取、数据清洗、结构化、标准化和数据转化等多个环节，只有当经过治理后的数据符合适用性评价，才有可能经分析成为RWE。数据治理的能力无论是对研究者，还是对统计人员来说，都还需要不断学习、进一步提升。

在之后由RWD到RWE的跨越中，陈平雁教授指出“三个关键环节”和“两个避免”格外重要。“三个关键环节”具体包括高质量的数据（符合适用性标准）、良好的设计（统计人员早期介入）以及正确的分析与合理的结果解释（结合临床实际情况）；“两个避免”则是避免RWD的选择偏倚（即数据治理的透明性）和避免结果驱动（即研究方案的透明性）。

陈平雁教授进一步介绍道，所谓数据选择的偏倚是指当拿到数据时，如果为了达到预期目的把一些数据做倾向性处理，那么结果就会产生比较大的偏倚，不可信程度就会增加。而结果驱动的偏倚，主要是指因果推断的方法很多，如果不事先规定将要使用的分析模型和相应假设，而是事后根据分析结果选择一个有利于预期目的的结果，就会造成偏倚。这两种情况都是需要大家规避的。

血液肿瘤领域RWS：从解答临床问题这个原点出发

说到血液肿瘤领域里的RWS，其实目前以药物注册为目的的RWS相对较少。究其原因，陈平雁教授分析认为可能与血液肿瘤领域数据积累上相对难一些、样本量相对少一些有关，因此在数据方面限制了RWS的开展。随着全国各血液肿瘤中心数据库的建设，相信这一问题可以得到一定程度地缓解，但更重要的一点是回到RWS的本源，即哪些情况下可以用RWS来回答临床问题。这里需要研究者们看下哪些是需要RCT来回答的临床问题，哪些又是可以用真实性证据来回答的问题。也就是说首先要根据不同的疾病来判断走RWS这条路径是不是合适，即是否有比较充足的数据积累，是否比RCT可以更好地回答临床问题以及更能够提高研发效率。

另外抛开疾病领域的限制，RWS的开展更需要统计人员的早期介入，因此研究者与统计人员这种跨学科的沟通合作机制搭建也更为重要，这样才能充分发挥不同学科专家的优势，准确和深入地挖掘研究背后的深层临床意义，最终达到让患者获益的根本目的。

专家介绍

陈平雁

南方医科大学生物统计学系

·教授，南方医科大学生物统计学系前主任（1997-2019年），海南省真实世界数据研究院执行院长。

·创建国内第一个生物统计学系（2005），国内率先开设生物统计本科专业（理科，2005）。

·中华预防医学会生物统计分会前主任委员（2014-2021），国际生物统计学会中国分会副理事长，广东省生物统计学会创始人/会长；

·发表论文逾300篇，其中SCI收录论文100余篇，发表在SMMR、SIM、NEJM、JAMA、JCO、JAMA-IN、JAMA-SUR、ERJ、JASN、Radiology、Chest、Sleep等期刊，累积影响因子超过1000。

·主编《SPSS统计软件应用教程》系列研究生规划教材影响广泛。

编辑 | 赵薇

审核 | 陈平雁

排版 | luping