【衡道丨文献】2022年WHO阴茎癌和阴囊癌分类的更新

鳞状细胞癌（SCC）是阴茎最常见的恶性肿瘤。在2022年 WHO第5版分类中，对 2016年第4版WHO分类做了细化处理，并将癌前病变和肿瘤细分为人乳头瘤病毒 (HPV) 相关和 HPV 非依赖性类型。阴囊肿瘤在第5版分类中，首次提及。

2022年10月11日，多名参与2022年WHO第5版男性泌尿生殖系统肿瘤分类的学者在病理学知名期刊《Histopathology》（IF值为4.351分）上，发表了题为“WHO 2022 classification of penile and scrotal cancers: updates and evolution”的综述性文章，详尽阐述了阴茎癌和阴囊癌分类的更新。

下面笔者将这篇综述全文要点编译如下，供相关医师参考。

甘肃省人民医院病理科

主治医师  陈旭

 摘要

鳞状细胞癌（SCC）是阴茎最常见的恶性肿瘤。

在2022年第5版WHO分类中，强化了 2016年第4版的分类，并将前体病变和肿瘤，细分为人乳头瘤病毒 (HPV) 相关和 HPV 非依赖性类型。

HPV 相关阴茎上皮内瘤变 (PeIN) ，是侵袭性 HPV 相关 SCC 的癌前病变，而分化的 PeIN，是 HPV 非依赖性 SCC 的癌前病变。 p16 免疫组织化学染色阳性，是区别 HPV 相关与 HPV 非依赖性阴茎 SCC 的最实用方法。

以前被归类为“亚型”的某些组织学类型，现在被按照“形态”进行分组合并。例如，在普通型 SCC 和疣状癌的名下，普通型 SCC 包括假增生性和棘层松解性/假性腺癌。

另外，楔形癌作为疣状癌的一种独特模式。如果普通型的浸润性 SCC混合有附加成分（以前称为混合性组织学形态）的附加成分，则肿瘤将命名为混合癌（例如，楔形癌或疣状癌混合有浸润性SCC）；在这种情况下，报告混合肿瘤成分的相对百分比，可能对于临床治疗是有用的。

使用统一的命名法和报告肿瘤百分比，将有助于为未来改进报告分类方案和准则，提供有用信息。

在第五版WHO分类中，首次提供了阴囊肿瘤的分类，它遵循阴茎癌分类方式，分为阴囊癌前病变和阴囊常见SCC。的分类模式。在该版分类中，阴囊基底细胞癌可能有不同的临床病程，所以首次单独提及。

 简介

• 在发达国家中， 阴茎癌是一种罕见的癌症。由于不同的风险因素和病因引起，如人乳头瘤病毒 (HPV) 感染、生殖器卫生差、吸烟或缺乏常规婴儿包皮环切术等保护措施，全球发病率存在差异。

• 最常见的阴茎恶性肿瘤类型是鳞状细胞癌 (SCC)，常见于与龟头、冠状沟或包皮相关的部位。2016 年之前的阴茎 SCC 分类方案，大多数基于形态学特点。2016年WHO第4版分类，基于生物学、病因和预后因素，区分了上皮性阴茎肿瘤、癌前病变和侵袭性癌。并根据HPV相关性进行分类。

• 世界卫生组织 2022 年WHO男性泌尿生殖肿瘤分类，保留了WHO 2016 年阴茎癌分类模式，进一步加强了基于与HPV有或无相关的浸润性癌症的区分：HPV 相关和非HPV相关的阴茎癌。这同样适用于阴茎上皮内瘤变 (PeIN) 的阴茎癌前病变，并区分了 HPV 非依赖性分化 PeIN 和 HPV 相关 PeIN（不鼓励使用术语未分化 PeIN）。

• 多年来，对 SCC 及其亚型的组织学特征的识别，变得更具可重复性，使其能够在约 60-70% 的肿瘤中充当 HPV 感染的替代标志物。团块状阳性的p16 免疫组织化学 (IHC) 染色，作为一种辅助技术，是将 SCC 分为两大类的最实用的方法，尽管它对于 HPV 感染的检测，并不完全可靠。

• 在世界上资源有限且p16 IHC不可用的地区，鳞状细胞癌可被指定为SCC，NOS。世界卫生组织2022分类中强烈建议并提倡，在病理报告中将肿瘤报告为HPV相关或非HPV相关。目前，HPV相关和非HPV相关阴茎肿瘤之间没有明确的预后或治疗差异，尽管最近的一些证据表明，HPV相关的SCC可能对放射治疗、免疫治疗或多模式治疗反应更好。

• 阴囊癌从未在之前的 WHO 分类系列中提及，在WHO 2022版分类中被首次纳入。在阴囊中，SCC 是最常见的肿瘤类型，其次是Paget病、肉瘤、基底细胞癌、黑色素瘤和皮肤附件肿瘤。WHO分类建议，使用与阴茎命名法相似的分类术语，来命名阴囊癌前病变和浸润性癌。

    阴茎鳞状上皮癌前病变的分类  

鳞状上皮癌前病变或阴茎上皮内瘤变 (PeIN) ，如同与其对应的浸润癌一样，分为 HPV 相关 PeIN 和非HPV 相关分化型PeIN。

1、PeIN，HPV相关

HPV 相关 PeIN ，是 HPV 驱动的阴茎 SCC 的癌前病变，其特征是发育不良的鳞状上皮具有完整的基底膜。

在WHO 第 5版分类中，不鼓励使用“阴茎原位癌”、“Bowen 病”和“Queyrat 红斑病”等术语。

• 临床上，PeIN 病变具有明确的斑块样外观，龟头上有天鹅绒样无痛红斑。临床上，鲍温样丘疹病（HPV16/18 相关）可能表现为多发疣状突起，主要位于阴茎干或会阴部附近皮肤上。

• HPV 相关的 PeIN ，占所有 PeIN 病例的四分之三以上。高危 HPV (hrHPV) 转化，是通过 E6 和 E7 蛋白，分别对 p53 和 Rb 蛋白发挥作用，从而促进细胞周期进程，并改变凋亡途径。E7 对 Rb 蛋白的作用，导致 p16INK4a过表达，这可以通过免疫组织化学方法检测，是日常分类的基础。

• 最常见的 HPV 相关 PeIN 的“亚型”（WHO 提倡使用术语变异仅用于分子检测确定的“病理性变异”），是基底样亚型（应避免使用未分化这一术语）和疣状亚型（湿疣型）。基底样亚型比疣状亚型更常见。

（1）基底样亚型PeIN，镜下可见单一的小未成熟细胞群（出现基底细胞），具有高核浆比率、大量有丝分裂和显著的细胞凋亡（图 1）。

（2）疣状PeIN 具有“尖刺样”表面上皮，由具有挖空细胞异型性、更丰富的细胞质和大量有丝分裂的多形性细胞组成。

• 皮损混合表现，基底部有基底样特征，表层有更多分化细胞，有疣状特征和挖空细胞异型，称为疣状-基底样PeIN。

• 尽管一些学者主张，将 PeIN 分级为 1-3 级，但根据 WHO 2022 年第 5 版分类，PeIN 没有进一步分级，无论病变内的细胞结构特征程度如何，所有病变都是高级别。

• 与 HPV 相关的 PeIN 进展为浸润性癌症的速度，目前尚不清楚。然而，一些研究发现，HPV 相关的 PeIN 具有较高的复发率。

图1.基底样PeIN，HPV相关；上皮细胞几乎完全被单形的“蓝色出现”基底样细胞所取代，其具有较高的核/浆比率。

2、分化的HPV非相关性 PeIN

分化的 PeIN，是阴茎鳞状细胞癌的一种不依赖 HPV 的癌前病变，其中发育不良的鳞状上皮，主要局限于基底和副基底层细胞，分化良好的上皮具有完整的基底膜。

WHO 2022 年编委会颁布了术语“分化的非HPV相关性 PeIN”，不鼓励使用“低级别鳞状上皮内病变”、“低级别和高级别不典型增生”、“原位鳞状细胞癌”和“单纯型 PeIN ”等术语，这些术语在第 4版 WHO 分类中，被视为同义词。

• 分化型 PeIN ，好发于在患有慢性硬化性苔藓 (LS) 的中老年男性，在阴茎癌高发的国家常见。它最先影响内包皮，可能是单发的或多发的，有规则的，有时是不规则的边界。

• LS 等慢性炎症和长期龟头包皮炎，通过 COX-2 等介质。促进分化型 PeIN 的发展。在分化的 PeIN 和不依赖 HPV 的阴茎 SCC 中， TP53突变的发生率很高。分化的 PeIN 缺乏 p16 过表达，但在发育不良细胞中，通常显示p53的核表达。

• 在显微镜下，分化的 PeIN 显示增生的鳞状上皮，伴有过度角化和角化不全。显著的细胞间桥、海绵形成、表面成熟以及局限于基底层和副基底层的深染、非典型细胞，是诊断分化 PeIN 的线索（图 2）。高倍镜下，可以看到非典型角质形成细胞，这些细胞具有丰富嗜酸性细胞质，核仁突出。

• 分化 PeIN的另一个特征是从正常良性鳞状上皮到增生区域均匀过渡，基底层和副基底层的细胞核轻度异常。

• 分化的 PeIN 难以与一些反应性疾病区分开来，例如鳞状细胞增生、假上皮瘤样增生、慢性单纯性苔藓和伴有增生上皮的硬化性苔藓。

• 与 HPV 相关的 PeIN 一样，所有形式的分化 PeIN 都是高级别的，与光学显微镜下的明显分化无关。

• 在形态学诊断具有挑战性的情况下，适当使用与形态学严格相关的 p16、p53 和 Ki-67 免疫组织化学染色，可能有助于识别分化的阴茎上皮内病变。基底层以上的非典型细胞中，阳性 Ki-67 细胞核，有利于分化 PeIN 的诊断。分化的 PeIN 通常显示基底或副基底连续 Ki-67 染色模式。

图2.分化的HPV非相关性 PeIN；浅表上皮有异常和不典型的基底和副基底细胞，向上层成熟。邻近基质为浸润性鳞状细胞癌。

 阴茎浸润性上皮肿瘤  

在WHO 2022年分类中，保留了基于与 HPV 相关性的浸润性阴茎癌分类，与前驱病变的分类一致，对发病机制给予了应有的重视。

1、HPV相关鳞状细胞癌

HPV 相关 SCC ，是一种侵袭性鳞状细胞癌，起源于与 HPV 感染相关的阴茎粘膜或皮肤。

大约 33% 的阴茎癌病例与高危 HPV 相关，其中 HPV16 是最常见的亚型。

HPV 相关 SCC 包括多种病理亚型，例如，基底样癌、疣状癌、透明细胞癌和淋巴上皮瘤样癌（包括被称为髓样癌的病例）。HPV 相关 SCC常累及龟头、冠状沟或包皮，表现为外生性生长。

（1）组织学上，基底样 SCC 由巢、片和岛状浸润性基底样癌细胞组成，细胞质稀少、可见粉刺坏死和活跃的有丝分裂（图 3）。

（2）疣状癌具有疣状/乳头状的浸润结构，由具有非典型性的挖空细胞组成。可以看到具有混合基底样和疣状模式的肿瘤，并且 p16强阳性表达（图 4 、5）。

（3）透明细胞 SCC 由具有胞浆内 PAS 阳性、抗淀粉酶物质的大透明细胞组成，可见坏死。

（4）淋巴上皮瘤样癌是一种罕见的亚型，其特征是低分化至未分化 SCC细胞，伴有显著的淋巴浆细胞或富含嗜酸性粒细胞的炎性浸润，这些炎性浸润有时可以掩盖肿瘤细胞（图 6)。

（5）髓样癌更为罕见，其特征是可见致密的肿瘤相关炎症细胞浸润，这些炎症细胞由中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞或嗜酸性粒细胞组成，其间伴有低分化或间变性肿瘤细胞，呈实心片状、巢状或小梁状，常见的有丝分裂和肿瘤坏死（图 7）。

基底样和透明细胞 SCC 是侵袭性癌症，预后不良；而疣状 SCC 较前两者预后较好。

图3. HPV 相关的基底样鳞状细胞癌；侵袭性的细胞岛由结构具有基底样细胞样构成结构，有些具有粉刺坏呈粉刺状，大多具有较强的侵袭性。

图4. HPV 相关混合疣状-基底样癌；肿瘤在浅表，具有明显的多形性挖空细胞增多症，侵袭性结构前沿多是具有基底细胞样特征的肿瘤细胞。

图5. HPV相关疣状-基底样癌，显示p16 免疫组织化学的强块样强阳性。

图6. 阴茎淋巴上皮瘤样癌，具有合体细胞样的肿瘤细胞具有低分化至未分化的肿瘤细胞，混杂伴有致密密集的淋巴浆细胞炎性浸润。

图7. 阴茎髓样癌，在小梁中具有低分化/间变性肿瘤细胞梁状、索状排列，没有角化迹象。伴有致密的混合炎症细胞。

2、非HPV非相关性鳞状细胞癌

这些肿瘤通常是与 HPV 感染无关的角化鳞状细胞癌。

病因与包茎、卫生条件差和硬化性苔藓有关，并且由诱导分化PeIN 发展的慢性炎症标志物介导产生。

与 HPV 无关的 SCC 的形态学类型，包括常见的 SCC 类型（包括假性增生型和假腺体/棘层松解型）、疣状 SCC（包括楔形癌）、乳头状 SCC 和肉瘤样 SCC（表 1）。除了常见 SCC 的假性增生模式外，非HPV非相关性鳞状细胞癌常见于包皮（图 8)。最常见的 SCC，通常是发生在龟头的浸润性角化癌，分化范围从高分化 SCC 到低分化 SCC（图 9A，B）。

（1）疣状癌是一种非常高分化的亚型-独立的 SCC，没有挖空细胞的异型性，但有外生或内生的乳头状生长和广泛的推挤式浸润模式。在这些肿瘤中，可能会存在固有层中的早期浸润的普通型 SCC 病灶，在WHO 2022年第5版分类中，在被称为“微浸润性疣状癌”，类似于在第 4版分类中的混合疣状癌。与单纯的疣状癌相比，微浸润性疣状癌具有转移潜能。

（2）楔形癌是一种疣状癌，具有类似的球茎状浸润前部，大体切面显示窦道样内陷/钻孔特征，累及深层组织（图 10）。相比之下，AFIP分类系统将楔形癌视为一个单独的实体。至关重要的是，阴茎疣状癌（包括那些含有楔形图案的癌）具有纯组织学特征，并且这种诊断结论不是通过浅表活检得出，而是在完整的切除标本中确诊。这样做的目的，是为了确保避免过诊断为普通型的SCC。

表2比较了 WHO 2022版 阴茎前体病变和浸润性癌症分类与 AFIP分类术语。第 5 版中，乳头状SCC 和肉瘤样 SCC 的描述和命名，仍与 WHO 第 4 版相似（图 11和12 )。

表 1. WHO 2022版阴茎癌前病变和阴茎癌分类

图8. 包皮黏膜显示早期假性增生癌，背景是分化的非HPV相关性 PeIN。

图9（A和B）普通型SCC，非HPV非相关性，具有丰富的角化物。

图10. 楔形癌显示“溶洞样结构”，具有广泛的球茎外观，被认为是疣状癌的一种模式。

表 2. WHO 2022 分类和 AFIP分类阴茎肿瘤的术语比较

图11. 乳头状SCC，非HPV相关性；鳞状细胞癌的指状乳头状突起。

图12. 肉瘤样SCC，非HPV相关性；炎性细胞中呈梭形样恶性鳞状细胞。

    其他   上皮肿瘤  

阴茎腺鳞癌 (ASC) 和粘液表皮样癌 (MEC) ，是非常罕见的阴茎肿瘤。它们是侵袭性鳞状细胞癌，分别表现出腺体和/或粘液性特征。目前，这两个实体瘤都属于 ASC 的范畴。阴茎（和阴囊）Paget病是一种罕见的表皮内腺癌，其可作为原发性肿瘤或由泌尿生殖道及胃肠道的潜在恶性肿瘤继发性受累引起。佩吉特细胞在表皮中，单独或小簇出现；然而，10-20% 的真皮内可能有侵袭性肿瘤细胞。

    阴茎癌的分级、分期和预后  

• 第5版的阴茎鳞状细胞癌的分级与第4版中的描述保持一致，提倡使用 WHO 肿瘤分级/国际泌尿病理学会 (WHO/ISUP) 系统。

• 阴茎癌分期按照第8版UICC和AJCC TNM分期系统分期；必须指出的是，在最新版本中，阴茎癌的分期发生了重大变化。

• 重要的预后因素包括组织学分级；浸润的解剖水平（决定病理阶段）；血管、淋巴和神经周围侵犯；和腹股沟淋巴结转移。甚至在早期阴茎癌中，发现淋巴血管侵犯具有预后意义（图 13）。在未来的研究中，HPV的感染状态作为纳入分期系统的预后指标的价值仍有待观察。

图13. 阴茎癌中的淋巴血管栓子。pT1 肿瘤中淋巴血管栓子 的存在将其升级为 pT1b。

    阴囊肿瘤  

阴囊肿瘤具有独特的组织学观点，因为它们被描述为“烟囱清扫工”中的第一种职业病。

在WHO 2022版分类中，强调阴囊前体鳞状上皮病变和浸润性 SCC 是最常见的原发性肿瘤，应按照与阴茎分类相似的方式进行分类。

在WHO 2022版分类中，有一个单独的章节介绍了阴囊基底细胞癌，其形态与发生在其他部位的基底细胞癌相似，但是具有侵袭性病程，因此需要更长时间的监测。必须注意区分阴囊基底细胞癌和基底样 SCC，因为后者具有侵袭性组织学特征，如大量核分裂和粉刺坏死，且预后不良。

    小结  

总之，WHO 第 5 版阴茎癌和阴囊癌分类，建立在 WHO 第 4 版的基础上，同时对非HPV相关性 SCC 中的一些组织学类别（以前的亚型/变异模式）进行分组，旨在将标准化分类和术语，用于阴茎的癌前病变和侵袭性 SCC。

设计：鹏飞

编辑：雅芸