秦晓松教授：细胞因子检测在自身免疫性疾病诊疗中的临床应用进展

本文刊载于《临床实验室》杂志2022年12月刊“自身免疫性疾病实验诊断” 专题-「专家论坛」版块 

作者：秦晓松  张悦 单位：中国医科大学附属盛京医院检验科      

细胞因子可由各种细胞（淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和基质细胞）分泌。它们通过自分泌、旁分泌和内分泌作用发挥各种功能，如调节免疫力、组织损伤、促进细胞生长和组织修复。

自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AID)的特点是由于正常免疫自稳失衡，机体免疫系统对自身组织成分产生免疫反应，导致淋巴细胞和/或抗体的异常免疫反应。

研究发现许多自身免疫性疾病的发生和发展与人体内的免疫细胞和细胞因子的不平衡密切相关。细胞因子是关键的免疫介质，它能激活和分化免疫反应，使宿主防御和恢复平衡状态。另一方面，过量或持续的细胞因子产生会导致免疫激活失调，并在免疫病症的启动和扩大阶段发挥作用。

本文主要讨论细胞因子检测在常见自身免疫性疾病中器官损伤关联，活动性关联，治疗监测及预后，预测对生物制剂治疗反应。

细胞因子与器官损伤  

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种病因目前未明、全身器官受累病情反复迁延的慢性自身免疫性疾病。IL-6的基因多态性与SLE的易感性和活动性相关，同时与SLE神经受累有关。IL-10被发现与SLE患者的抗dsDNA滴度的升高相关，活动期的SLE患者IL-10较非活动期升高，IL-10分泌减少与狼疮肾炎的发生有关。有学者认为IL-18，CCL17,CXCL16,CX3CL1可能也是SLE患者肾脏受累的一个预后标志。多种细胞因子与自身抗体谱同时检测可以提供预测临床疾病表型和病情严重程度的准确度。

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以滑膜增生和进行性骨和软骨破坏为特征，其病因至今尚不清楚。抑制IL-1与控制重要的RA并发症有关，如加速动脉硬化和2型糖尿病。在动物模型中，IL-35可延缓骨关节炎并抑制滑膜增生，增加血浆IL-10含量，最终缓解关节炎症状并减少骨关节炎破坏程度。

细胞因子与疾病活动性  

研究发现， RA患者的血清IL-35水平明显降低；与非活动性RA相比，活动性RA患者的血清IL-35水平进一步降低。因此，IL-35有望成为监测和预测RA发病和严重程度的指标。

IFN-α在SLE患者中表达升高，与SLE的疾病活动度、皮肤炎性反应及组织损伤有一定相关性，但是IL-6与SLE疾病活动性并不总是相关的。这可能部分是由于IL-6的半衰期相对较短和昼夜节律。TNF是一种强烈的促炎症细胞因子，在活动性SLE中含量很高，并与疾病活动有很好的相关性。根据细胞因子谱能够将SLE患者根据疾病活动度进行分组：疾病活动期患者 IL-10、IL-17、IL-21、IFN-α、BAFF相较于静止期明显升高。SLE患者外周血单个核细胞在体外表现出增强的自发性IP-10升高。血清IP-10可能代表一种比标准血清学测试更敏感的监测疾病活动的标志物。

特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura ，ITP）是以持续的血小板破坏和功能障碍为特征，最终影响到凝血功能。研究发现， ITP患者外周血IL-35水平显著下降，并与血小板计数呈明显正相关，与缓解其ITP患者相比，活动期ITP患者的血清IL-35降低，IL-35有望成为ITP发病及严重程度的监测及预测指标。

细胞因子与治疗监测及预后

研究发现细胞因子一方面可以治疗包括自身免疫性疾病在内的多种疾病，另一方面在疾病的发生发展中发挥着不可替代的作用。

特发性炎症性肌病以近端肌肉无力和肌肉及其他器官的炎症为特征。皮肌炎患者肌肉和血清中IL-18上调，与疾病活动度联系紧密，应用免疫抑制剂治疗后患者肌肉组织中IL-18 上调明显减少，说明IL-18对于皮肌炎预后和治疗有着较大预测价值。

Graves病（Graves Disease，GD）是一种复杂的多基因疾病。有研究发现，GD患者随着治疗时间的延长，FT3、FT4和TNF-α的水平随着时间逐渐下降，到6个月时 FT3和FT4水平已恢复至正常，而血清TNF-α的水平仍高于正常对照组，但较治疗前降低。另一组应用131I治疗的GD 患者中，治疗前TNF-α水平升高，治疗后TNF-α水平下降至正常水平。虽然治疗后血清甲状腺素水平恢复正常，患者无甲亢症状，但仍有TNF-α异常高表达，推测可能是由于血清细胞因子的变化滞后于临床症状的缓解，同时可能预示着有必要进一步应用药物干预治疗。另有研究发现IL-8也呈现出相同的趋势，在经过131I治疗后，随着时间延长及患者症状的环节，IL-8水平逐渐降低，在治疗６个月后，FT3、FT4已恢复正常，但IL-8的水平仍高于正常对照组。而18个月后IL-8已降至正常水平。这些结果说明TNF-α及IL-8 可以作为疗效评价、GD的“痊愈”状态以及临床用药终点的指标。

预测对生物制剂治疗反应

研究发现细胞因子能够与细胞表面受体结合,触发 JAK 家族蛋白的磷酸化,启动 JAK/ STAT 信号通路,参与炎症免疫应答，生物制剂能够通过阻断关键炎症性细胞因子或细胞表面分子而发挥其重要的治疗作用, 如靶向 IL-1、IL-6、TNF-α 和 IL-17 的单克隆抗体,抗 CD20 单抗、BAFF抑制剂、T 细胞抑制剂、整合素单克隆抗体、选择性黏附分子抑制剂等。

利妥昔单抗，商品名为美罗华，是一种嵌合单克隆抗体，针对B细胞表面表达的CD20分子。后来被批准用于治疗对改变病情的抗风湿药物，包括TNF生物制剂反应不充分的RA。通过重复使用利妥昔单抗的疗程，可以实现对RA的持续疗效。在接受甲氨蝶呤和来氟米特有效治疗的RA患者中，外周血中Th22和Th17细胞的频率以及血浆中IL-22、IL-17和IFN-γ的水平下降，但在无反应的RA患者中没有观察到明显的变化。TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗等。尽管TNF有潜在的负面免疫调节作用细胞因子，但用英夫利西单抗和依那西普阻断TNF的作用已被证实。

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）通常被分类为溃疡性结肠炎和克罗恩病，一般以胃肠道的慢性炎症为特征。针对关键细胞因子（如TNF）的单克隆抗体被越来越多地用于治疗对皮质激素或免疫抑制剂无反应的IBD，同时CCL2,TNF-α,IL-12,IL-8,IL-2,IL-5,IL-1β, IFN-γ被发现能够预测对生物制剂的治疗反应。   

不足与展望

自身免疫性疾病还包括系统性硬皮病 、皮肌炎 、强直性脊柱炎 、系统性血管炎等疾病，但关于细胞因子和它们的研究较少，同时存在相互矛盾的结果，我们对自身免疫性疾病的细胞因子的研究还远远不够，需要我们进一步进行深入的研究探索。

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题图 | veer.com

排版 | 张宁

审校 | 方研

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