五价轮状病毒疫苗为什么是对年龄限制最严格的疫苗？

一到夏秋冬季，家长就开始紧张起来，有一种病毒开始出没，那就是轮状病毒。

轮状病毒会导致宝宝腹泻，是婴幼儿急诊和死亡（除呼吸道感染之外）的第二位病因。

全球每年有1.11-1.35亿轮状病毒腹泻病例，65万婴幼儿因此死亡，其中大多数发生在发展中国家。

我国每年大约有1000万婴幼儿患轮状病毒感染性胃肠炎，占婴幼儿总人口的1/4。

几乎所有的儿童在出生后的3-5年内都感染过轮状病毒，而在所有预防轮状病毒感染的方法中，接种轮状病毒疫苗被公认为最有效、最安全的措施。

因此，家长们需要多多了解和关注轮状病毒疫苗。

目前全球已上市（或上市后撤回）的轮状病毒疫苗有以下6种，特别是在免疫接种程序上这几种轮状病毒疫苗提出了不同的接种年龄要求。

来看看什么是轮状病毒，究竟离我们的宝宝是远是近？

Ⅰ.轮状病毒导致宝宝腹泻脱水，对宝宝肠粘膜细胞伤害巨大

上面左图是一个感染轮状病毒的宝宝，感染后会频繁出现水样腹泻，进而发生脱水导致电解质紊乱，让人着实心疼。

轮状病毒胃肠炎的症状包括发烧、呕吐、腹痛以及无血色水样腹泻，症状可持续3～9天。

右图红框标示为感染轮状病毒后小肠绒毛的肠粘膜细胞，与未感染细胞相比可见明显的结构和功能改变。

门诊接种医生经常谈到的轮状病毒血清型是怎么命名的呢？原来，轮状病毒命名则根据对病毒结构蛋白不同抗原性，如VP6是高度保守的抗原，可将轮状病毒分为8个群（A-H），其中A群对婴幼儿危害最大。

VP7为中和性抗原（依次鉴定命名G血清型），VP4为血凝素抗原（以此鉴定命名P血清型），以及G-P组合血清型。

下面就是轮状病毒的分子结构示意图。

轮状病毒分子结构示意图（cited from Greenberg, H.B & Estes, M.K. 2009）

Ⅱ.国外对轮状病毒疫苗的人群接种意愿以及普及率从2007年呈明显上升，国内对轮状病毒疫苗的普及工作需要进一步加强，与此同时疫苗研发工作令人鼓舞。

轮状病毒感染，给婴幼儿带来的生理上的伤害是极其巨大的，甚至极其容易造成婴幼儿的死亡。

通过轮状病毒疫苗的接种可以极大程度上防止轮状病毒感染引发的婴幼儿死亡。

在低收入以及中低收入水平国家如印度、巴基斯坦和刚果等国家，轮状病毒引发腹泻导致的病死率远高于其他地区[1]。

相应的在发展中国家和发达国家，轮状病毒疫苗的免疫效果显著优于这些中低收入国家。

2006年首批通过WHO预认证两款轮状病毒疫苗产品，默克公司(Merck）五价人牛重组轮状病毒疫苗RotaTeq和葛兰素史克公司的单价轮状病毒疫苗Rotarix。

当时世界卫生组织对轮状病毒疫苗提出有限接种建议仅部分区域进行推广免疫，于2009年更新轮状病毒疫苗推荐接种意见希望所有国家将轮状病毒疫苗接种纳入国家免疫规划（National Immunization Programs, NIP）[2]。

2013年WHO关于轮状病毒疫苗的立场文件中剔除了接种年龄限制，同时将轮状病毒疫苗接种排至百白破疫苗免疫后[3]。

在对上市轮状病毒疫苗安全性、有效性和人群获益性监测后，WHO对轮状病毒疫苗在各个国家大力推广是持支持态度的，可以看出给宝宝们尽早及时接种轮状病毒疫苗是非常重要的。

中国约占西太平洋婴儿人口的69%(占全球婴儿人口的12%)。

国内兰州生物制品研究所单价轮状病毒疫苗G10P[12]虽获批上市，但该疫苗并未纳入国家免疫计划。

国内处于临床研究阶段的轮状病毒疫苗包括，兰州生物制品研究所正在开展G2/G3/G4人-羊重配三价轮状病毒疫苗，以及武汉生物制品研究所步入三期临床研究的G1/G2/G3/G4/G8/G9人-牛重配六价轮状病毒疫苗，都是让国内外翘首以盼的重磅疫苗产品。

这些产品的上市将使轮状病毒疫苗的覆盖率和使用范围得到扩大，同时为世界各国婴幼儿提供更安全有效的保护。

那么在我们国内上市接种的也包括这两款通过WHO预认证的轮状病毒疫苗RotaTeq和Rotarix，以及兰州所的单价轮状病毒疫苗‘罗特威’。

注：图中黄色背景标注为西太平洋地区从2006年至2016年间轮状病毒疫苗在各国家及地区普及时间。【cited from Abou-Nader, A. J.et al, 2018】

注明：深蓝色块代表RotaTeq普及地域，果绿色块代表Rotarix普及地域，浅蓝色块则代表以上两种疫苗均有所普及。【cited from Burnett, E.et al, 2017】

国外轮状病毒疫苗的接种覆盖率和普及程度多数高于我们国内，国外单价轮状病毒疫苗Rotarix的接种覆盖率高于五价轮状病毒疫苗RotaTeq，这可能受限于地方的经济发展水平以及疫苗价格。

随着国内经济水平的提升，在选择单价和多价轮状病毒疫苗这个问题上，大多数家长会毫不犹豫的选择五价RotaTeq。

那么更多人关心则是五价轮状病毒疫苗在免疫程序上要求：

第一剂次：6-12周龄，3月龄前完成接种；

第二剂次：10-22周龄；

第三剂次：14-32周龄，8月龄完成。

Ⅲ.五价轮状病毒疫苗RotaTeq对首次接种和末次接种的年龄限制

3.1.先来看看不同年龄以及地域在自然感染轮状病毒的差异

针对年龄及地域在婴幼儿轮状病毒自然感染中的影响，有一位科学家对横跨非洲、亚洲、拉丁美洲、欧洲和北美地区的16项二期和三期临床研究进行回顾梳理，结果显示轮状病毒感染常见于婴儿出生后6个月内，并且因地理区域的不同自然感染情况有所不同，处在一些较不发达地区婴幼儿与处在发达国家的婴幼儿相比，早期RV（轮状病毒）感染率较高[4]。

这些观察结果强调了通过儿童免疫规划及时完成轮状病毒疫苗接种的必要性。

通俗点讲就是虽然不同地域感染轮状病毒概率和时间早晚上有区别，但是共同点是婴幼儿6月内感染轮状病毒风险还是很高的。

这一结果印证了轮状病毒疫苗免疫程序应在8月龄之前完成，及早的为婴幼儿提供免疫保护。

3.2.婴幼儿肠套叠

轮状病毒疫苗的接种是否会引起婴幼儿肠套叠？首先婴幼儿肠套叠的病因并未明确，高峰期于出生后4-10个月。

其次发病率较低，再者轮状病毒疫苗接种带来的肠套叠风险未得到证实。

那么五价轮状病毒初次免疫在6-12周龄，3月龄前完成接种，也可能是为了避开接种年龄和小儿肠套叠高峰期的重合。

更多还是为了尽早让宝宝获得针对轮状病毒的免疫防护，在上表中婴幼儿早于6-12周便出现轮状病毒的感染情况（亚洲不同区域检出阳性率在0.7%-26.3%），提示对轮状病毒防护需要引起宝宝父母的足够重视。

3.3.从保护效果上分析

目前没有数据表明超过第一次和最后一次接种时间会带来免疫效果及安全性问题，但这一免疫程序被广泛接受。

五价轮状病毒在国内的Ⅲ期临床试验为一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，共入组6-12周龄健康婴儿4040人，显示预防 G1、G2、G3、G4及含P1A[8]的G血清型引起的RVGE【轮状病毒感染引起的腹泻】保护效力为69.9％；对重度RVGE，保护效力为78.9％。

由于G9P1A[8]是目前中国RVGE的优势型别，RV5针对G9血清型导致的任何程度及重度RVGE的保护效力分别为67.4%和88.3%。

也就是说五价轮状病毒疫苗的有效性还是不错的。

3.4.关于间隔时间

五价轮状病毒疫苗两剂次间最短时间间隔建议在4周。

最后，疫苗的包装说明书、美国免疫实践咨询委员会(ACIP)和ESPID/ESPGHAN对首次接种轮状病毒疫苗的年龄和完成接种计划的年龄限制有不同的建议，见下表。

注明：Package insets:说明书；ACIP：美国免疫时间咨询委员会；

最后把单价和五价轮状病毒疫苗拿出来比对，便于大家选取。

五价轮状病毒疫苗相比单价轮状病毒疫苗可以预防更多血清型的轮状病毒。

在首次和末次接种提出年龄要求，更多的是为了使婴幼儿尽早获得对抗轮状病毒的免疫保护从而降低轮状病毒感染的风险。

家长们在选择疫苗时，如果宝宝符合五价轮状病毒疫苗的接种年龄那么可以选择五价，但是一定要按免疫程序要求服用。

错过了年龄的宝宝也不要担心，可以选择单价的轮状疫苗，两种疫苗都具有良好的保护效力和安全性，除预防型别及工艺外，并没有优劣之分。

但不是所有的婴幼儿都适合接种这个疫苗，轮状病毒疫苗接种的禁忌人群有：

1. 消化道、肠胃功能紊乱的宝宝

2. 患病的，急性或慢性感染的孩子

3. 营养不良，过敏有免疫缺陷的孩子

4. 得传染病，发热的孩子

5. 先天性心血管系统畸形患者

6. 血液，肾功能不全的孩子

参考文献：

1,轮状病毒疫苗保护效果及其影响因素研究进展,儿科药学杂志 2019 年第 25 卷第 12 期 Journal of Pediatric Pharmacy 2019， Vol. 25，NO.12

2.口服轮状病毒减毒活疫苗在婴幼儿人群使用中的挑战与对策海峡预防医学杂志，２０１９年４月第２５卷第２期

1. Abou-Nader, A.J., et al., Global rotavirus vaccine introductions and coverage: 2006 - 2016. Hum Vaccin Immunother, 2018. 14(9): p. 2281-2296.

2. Rotavirus vaccines:an update. Wkly Epidemiol Rec, 2009. 84(50): p. 533-40.

3. Rotavirus vaccines WHO position paper: January 2013 - Recommendations. Vaccine, 2013. 31(52): p. 6170-1.

4. Cunliffe, N., et al., Early exposure of infants to natural rotavirus infection: a review of studies with human rotavirus vaccine RIX4414. BMC Pediatr, 2014. 14: p. 295.

撰写 | 景

校稿 | Gddra  编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice