艾司氯胺酮可有效改善患者围术期抑郁状态

艾司氯胺酮可有效改善患者围术期抑郁状态

婷婷博士团队

前言

世界卫生组织指出，仅在新冠疫情爆发的第一年，全球焦虑和抑郁人群就增加了25%，新冠疫情对人们心理健康和身体健康都造成了严重破坏。在2021年的一项研究中，超过一半的美国成年人在感染新冠后出现了严重抑郁的症状。美国研究发现新冠病毒确实会通过免疫反应影响大脑，导致抑郁、中风、焦虑、记忆和感觉问题出现。而这种心理影响常常是持续性的，甚至可以影响数十年。随着全球感染新冠人数的日益增加，会有越来越多的患者出现焦虑抑郁等心理问题，这也将逐渐成为一项社会问题。如果此时又要经历像手术这样的重大事件，对患者身体，心理将是双重打击，极大可能会影响患者手术效果及术后恢复，应引起广大医务人员的关注。

抑郁状态对人体免疫系统具有重要影响，能够极大地抑制免疫系统的功能，增大患者术后感染风险，另外也会加大癌症患者术后死亡率。抑郁状态通常也与认知功能障碍有关，术后可能会进一步加重影响认知功能障碍。与此同时急性术后的疼痛会导致抑郁，而抑郁则会降低疼痛的阈值，它们之间的相互关系具有反向相关性[1]。抑郁状态因此可以作为术后慢性疼痛的有力预测因素和相关因素。许多研究已将术前抑郁状态确定为术后谵妄发生的独立危险因素，这可能也是其导致术后恢复时间过长且不完全的原因。进而导致患者较低的健康生活质量同时增加患者的死亡率[1]。因此围术期如何快速有效缓解患者焦虑抑郁情绪，减轻术后疼痛，是每一位临床工作者密切关心的问题。目前有关艾司氯胺酮改善围术期焦虑抑郁状态的研究越来越多，因其具有快速有效缓解焦虑抑郁状态同时具有较好的镇静镇痛麻醉特性，而越来越受临床医生的推崇。

一、艾司氯胺酮抗抑郁作用机制  

最近越来越多的临床试验表明亚麻醉剂量的艾司氯胺酮（S-氯胺酮）和氯胺酮（R-氯胺酮和S-氯胺酮的混合物）具有快速抗抑郁作用[2，3]。并且可以治疗对传统抗抑郁药无效的患者。氯胺酮最先被发现可以抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体（即在抗抑郁作用中起重要作用的谷氨酸能系统的主要受体）[4]。此外氯胺酮可以通过激活阿片样物质系统发挥急性抗抑郁作用[5]。氯胺酮的快速抗抑郁作用及其具有对常规抗抑郁治疗无反应的患者可发挥抗抑郁作用，这引起了临床医生和研究人员极大兴趣[6]。如前所述，氯胺酮是R-氯胺酮和S-氯胺酮混合物，来自相对古老的人类研究的证据表明，与R-氯胺酮相比，静脉注射艾司氯胺酮具有更好的镇痛、术中遗忘和麻醉特性，且具有更少的嗜睡、认知障碍和急性精神功能障碍[7]。因此，临床上对抑郁的治疗兴趣主要集中在艾司氯胺酮。对于院外患者，静脉注射艾氯胺酮对患者和临床医生都有一定的困难，而口服给药生物利用度较低，这刺激了鼻内艾氯胺酮的发展[8]。目前美国FDA和欧洲EMA已批准鼻内应用艾司氯胺酮治疗抑郁症[9，10]。

艾司氯胺酮的抗抑郁作用可能与其阻滞NMDA受体，提高体内脑源性神经营养因子（BDNF）和5-羟色胺（5-HT）水平同时具备良好的镇痛作用有关[11]。自从氯胺酮的抗抑郁作用被发现以来，氯胺酮类药物抗抑郁作用一直被探索[12]。在体外，与R-氯胺酮相比，S-氯胺酮对NMDA受体[13]亲和力高出4倍，并具可以降低嗜睡、疲劳和认知障碍等并发症发生，这也是2019年3月5日，FDA批准应用鼻内艾司氯胺酮与口服抗抑郁药联合用于治疗抑郁症的原因[14]。其作用机制是通过艾司氯胺酮阻断GABA中间神经元上的NMDA受体，激活（AMPA）受体，然后引起细胞内级联反应释放[15]。与其他抗抑郁药相比，艾司氯胺酮比几乎所有流行的抗抑郁药作用更快,同时可以帮助减轻消极想法和避免自杀想法，这主要是因为它对突触强化的影响。氯胺酮可以发挥快速抗抑郁作用似乎是也与其对BDNF和mTORC1的直接刺激作用相关[16]。

Yang等人发现，只有艾司氯胺酮可通过mTORC1信号通路发挥抗抑郁作用，而R-氯胺酮则不能在此通路发挥作用[17]。Paul等人通过比较静脉注射R-氯胺酮和艾司氯胺酮的抗抑郁研究表明，艾司氯胺酮副作用更小，同时可以发挥类似氯胺酮的抗抑郁作用，因此具有更好的耐受性[18]。艾司氯胺酮同时兼顾抗抑郁作用及镇痛镇静作用，尤其适合围术期病人的应用，以降低抑郁的发生率。近些年越来越多报道艾司氯胺酮经鼻内给药及应用静脉注射艾司氯胺酮用于预防和治疗围术期抑郁症的发生。

二、艾司氯胺酮的临床应用  

1、艾司氯胺酮在妇产科应用

最近研究发现女性抑郁症的患病率往往高于男性，大约是男性的两倍，这可能与女性生理特点及社会和心理综合因素有关。女性在青春期、经前期、围产期和围绝经期体内性激素水平会发生迅速变化，容易出现心境改变和抑郁。随着社会的进步女性不仅要面对职场压力，还要承担家庭和抚养孩子的许多工作，而生理，心理，及社会这三大因素的共同作用，使得女性患者更易出现心理问题。目前有关艾司氯胺酮在妇产科的应用以改善患者围术期抑郁状态，已经成为了国内外重点研究课题。

2020年，Jie Wang等探讨了不同剂量S-氯胺酮在癌症患者中具有轻/中度抑郁症对抑郁治疗和疼痛管理的影响。共纳入了417例具有轻/中度抑郁症状及患宫颈癌患者，并对她们进行了腹腔镜改良根治性子宫切除术，发现术后静脉应用0.5 mg/kg和0.25mg/kg 艾司氯胺酮均能够改善抑郁症状、缓解疼痛。说明艾司氯胺酮相比于R-氯胺酮在改善宫颈癌患者的疼痛和抑郁状态有更好的效果[19]。

最新研究表明，术中单次应用艾司氯胺酮可以降低高龄产妇剖宫产术后早期抑郁发生率以及提高患者术后恢复质量。在术中胎儿娩出后，如给予艾司氯胺酮0.5 mg/kg静脉注射，术后1d和术后5d的抑郁发生率较低，提示艾司氯胺酮具有较持久的抗抑郁作用。这可能是因为艾司氯胺酮的代谢产物去甲基氯胺酮可激活AMPA受体以发挥抗抑郁作用[20]。另外应用艾司氯胺酮可有效改善高龄产妇剖宫产术后抑郁情绪，产生较持久的抗抑郁作用效果，有助于术后快速康复，提高术后恢复质量[21]。并且单次注射艾司氯胺酮并不增加产妇的不良反应，这可能与艾司氯胺酮半衰期短、药物清除率高有关[22]。而术后快速康复又可以促进母婴早期频繁接触，这也有利于缓解产妇产后的负面情绪[23]。不仅术中静脉注射S-氯胺酮有助于预防产后抑郁症，最新研究发现产后应用艾司氯胺酮静脉自控镇痛也有助于预防产后抑郁（PPD）[24]。研究发现，S-氯胺酮（0.01mg/kg/h）作为PCIA的辅助剂可显著降低14天内PPD发生率，剖宫产后48小时内缓解疼痛，但不增加不良反应发生率,可以有效发挥预防剖宫产术后PPD及降低PPD的发生率。

2、艾司氯胺酮在乳腺癌根治术后应用

类似宫颈癌，女性乳腺癌患者发生抑郁的风险也存在较高机率，约20%-45%的乳腺癌患者存在术后抑郁(POD)[25]。因此，如何减少这些患者的术后抑郁症状仍然是一个有待研究的问题。最近有研究发现艾司氯胺酮预处理可以降低乳腺癌轻/中度抑郁症患者术后抑郁(POD)的发生率。研究纳入了303例具有轻/中度抑郁的乳腺癌患者。所有患者随机分为三组:(1)对照组，麻醉诱导后给予生理盐水治疗;(2)R-氯胺酮组，麻醉诱导后给与静脉注射0.125 mg/kg，R-氯胺酮,(3)S-氯胺酮组，麻醉诱导后给予患者静脉注射0.125 mg/kg ，S-氯胺酮治疗。发现S-氯胺酮组血清BDNF和5-HT水平明显升高，术后抑郁的发生率明显降低，S-氯胺酮对减少乳腺癌患者发生POD具有更好效果[26]。

3、氯胺酮在骨科手术中的应用

围手术期患者也会经常出现抑郁情绪，对手术恢复产生负面影响。最近的研究表明，氯胺酮对选择性骨科手术患者术后抑郁情绪具有快速、明显、持久的抗抑郁作用。研究通过纳入120例接受选择性骨科手术的患者，在麻醉诱导后给予氯胺酮0.5 mg/kg（0.05 ml/kg），然后给予0.25 mg/kg/h（0.025 ml/kg/h）氯胺酮连续输注30 min，发现术后BDNF水平显著升高（P < 0.01）。术后抑郁评分显著降低。进一步验证了氯胺酮与选择性骨科手术患者抑郁情绪评分改善和血清BDNF水平升高有关[27]

4、氯胺酮在神经外科的应用

有报道超过40%的神经外科患者在围手术期出现抑郁症状[28，29]。然而，对于神经外科患者治疗术前抑郁症状可能比较困难，因为一般的口服抗抑郁药通常需要几天才能起作用。而患有抑郁症的脑肿瘤患者通常需要尽快手术以解除颅内压增高病症。最近有一项研究共纳入84例神经外科患者。术中在硬膜切开时静脉注射氯胺酮0.5 mg/kg，给药时间持续40分钟，可缓解神经外科患者中至重度抑郁症状，且具有较强安全性[30]。

三、总结  

围手术期患者抑郁症状很常见，可表现为兴趣丧失、情绪低落、甚至有自杀意念，约24%接受非心脏手术的患者均饱受抑郁症的困扰[31]。术前抑郁情绪与手术应激密切相关，不仅会导致不良结果，而且会影响手术治疗效果。氯胺酮与BDNF或5-HT之间的关系在改善抑郁状态方面已在多项研究中得到证实。Lepack等报道BDNF的释放对氯胺酮的抗抑郁作用至关重要[32，33]。最近一项对动物试验研究表明，5-HT1B受体与氯胺酮的抗抑郁作用也有关，研究发现氯胺酮可显著增加伏隔核和苍白球腹侧的5-HT1B受体结合[34]。而艾司氯胺酮，常常也是通过可提高血清BDNF和5-HT水平，发挥抗抑郁作用。大量的临床研究中发现艾司氯胺酮针对难治性抑郁症的治疗有显著疗效,且其与传统抗抑郁药作用机制不同,目前已成为难治性抑郁症药物研究的热点[35]。艾司氯胺酮由于同时具有镇静镇痛作用以及副作用较氯胺酮更少等特点，尤其适用于围术期预防及抗抑郁治疗，同时也是临床医生目前较为推崇的治疗用药。相信今后会有越来越多有关艾司氯胺酮的临床研究证明其具体机制，并更好的服务患者。

参考文献

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编辑：Michel.米萱

校对：Mijohn.米江