2300万患者存迫切需求，两家国内医药龙头有望诞生重磅炸弹

稀缺性决定了产品价格的高低，也影响着资本市场股价涨跌。

近两个半月以来，绿叶制药以股价涨幅超110%成为港股市场“最靓的仔”，主要是由于公司自研的抗精神分裂症药LY03010接连传出利好消息。

2022年12月底绿叶制药发布公告称，此前提交的LY03010上市申请已获得国家药监局受理，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。2023年1月15日，Rykindo（利培酮缓释微球注射剂，LY03010）获得FDA批准上市，用于治疗精神分裂症成人患者，以及单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双向障碍I型成人患者的维持治疗。

（绿叶制药股价走势图  来源：东方财富终端）

实际上，绿叶制药股价受重磅产品频传利好而暴涨只是表象，关键还是在于稀缺性。

目前，抗精神分裂症药市场不仅发病人数持续增长，而且近几十年来一直缺乏有效新药，市场存在大量未被满足的临床需求。

这就延伸出了下面一系列问题：究竟抗精神分裂症药市场前景如何？创新水平高的美国市场，有着怎样的销售现状？绿叶制药、再鼎医药等国产企业又做了哪些管线布局？

01

坐拥2300万患者

崛起中的百亿赛道

各大药企除了争相布局抗肿瘤、自身免疫等热门领域以外，也一直在想方设法攻克抗精神分裂症新药。

精神分裂症是一种慢性且经常使人衰弱的、严重的精神疾病，会影响到患者的思考、感受和行为方式，出现阳性症状（幻觉和妄想）、阴性症状（难以享受生活和远离他人）、情感症状、认知缺陷以及冲动攻击行为。

精神分裂症有几大显著特点：病因复杂未明、具有慢性致残性、大多发病于青壮年人群，由于容易反复发作，患者需要长期服药。

从患者情况看，据WHO统计，全球约2300万人患精神分裂症、6000万人患双向情感障碍。另外，根据弗若斯特沙利文数据，中国精神分裂症患者数量由2016年的661.6万人增加至2020年的678.4万人，复合年增长率为0.6%，总体平稳，预期未来患病人数至2022年达682.8万人。

抗精神病药是治疗精神分裂症的首选，大致分为两大类：第一代抗精神病药（典型抗精神病药物）和第二代抗精神病药（非典型抗精神病药物）。

具体来看，第一代抗精神病药大多是特异性多巴胺2型（D2）受体拮抗剂，对D2受体具有强亲和力，代表药物包括氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇及其长效剂、舒必利等，但由于存在许多缺陷，包括不能改善认知功能、引发运动障碍比例高、对阴性症状作用微小，且易发生锥体外系不良反应及迟发性运动障碍等，已经逐渐被淘汰。

第二代抗精神病药的优势在于具有多靶点的药理学特征，对D2受体具有拮抗或部分激动功能，同时阻断5-羟色胺2A（5-HT2A）受体，部分药物还对5-HT受体多种亚型、H1受体、胆碱能受体有较高的亲和力，代表药物为利培酮、帕利哌酮、奥氮平等，占据市场主导地位。

不过，虽然二代药物的治疗症状谱更广、引发锥体外系反应比例较小或不明显，但对阴性症状及认知损害的治疗效果仍有限，而且会出现血催乳素升高、糖脂代谢紊乱，引起体重变化等局限性。

从市场前景看，根据弗若斯特沙利文数据，随着越来越多的精神分裂症患者得到规范诊治，预计中国精神分裂症药物市场规模将快速增长，从2016年的64.1亿元增至2020年的72.7亿元，预计到2022年将达到76.7亿元。

02

第二代抗精神病药占市场主导

多种新机制药物崭露头角

美国作为全球新药创新水平最高的市场，目前已有大量的抗精神病药获FDA批准上市，市场销售占比主要以疗效更显著的第二代抗精神病药为主，其中还有不少全球销售额超10亿美元的重磅炸弹。

例如，强生原研的利培酮，于1993年获FDA批准上市，其普通剂型销售峰值曾达到34亿美元；礼来原研的奥氮平，于1996年在美国和欧洲获批上市，全球销售金额曾达到30亿美元以上。

辉瑞原研的齐拉西酮，于2001年获FDA批准上市，销售峰值曾超过10亿美元；日本住友制药原研的鲁拉西酮，为多巴胺D2、5-HT2A及5-HT7受体拮抗剂，于2010年获FDA批准上市，在美国销售规模与利培酮相当。

另外，在不良反应发生率和安全性方面均优于利培酮的阿立哌唑（一般也称为第三代抗精神病药），由百时美施贵宝和大冢制药公司共同研发，于2002年获FDA批准上市，是FDA批准的首个5-羟色胺-多巴胺系统稳定剂，凭借优越疗效且副作用小的显著优势，全球销售峰值曾超过80亿美元，多年位居全球药品销售额前十之列。

不过，由于目前全球获批上市的抗精神病药主要为D2受体阻滞剂，针对阴性症状及认知损害的疗效有限。据统计，目前至少1/3的精神分裂症患者对现有的治疗药物无法产生应答，存在较大未被满足的临床需求。

更值一提的是，由于精神分裂症病因未明，新药研发难度大，失败率非常高，导致近几十年来一直未有针对多巴胺D2受体之外靶点的精神分裂症新药成功研发。

不过，近年来也出现了一些好的“苗头”，一些非D2受体药物治疗的新机制、新型药物开始崭露头角。

例如，5-HT2A受体拮抗剂，在研药物包括匹莫范色林、罗鲁哌酮；mAChR激动剂/毒蕈碱胆碱能激动剂，在研药物包括Cerevel Therapeutics研发的M4阳性变构调节剂恩拉立定（CVL-231）、选择性毒蕈碱1型和4型 (M1/M4) 受体激动剂xanomeline（LY-246708)；微量胺相关受体（TAAR）1激动剂，在研药物包括胺相关受体1（TAAR1）和5-HT1A型受体双重激动剂乌洛他隆（Ulotaront，SEP-363856，Ⅲ期临床研究中）、TAAR1药物拉米隆特（Ⅱ期临床研究中）。

其中，Minerva Neurosciences于2022年8月向美国FDA提交了roluperidone的新药申请（NDA），用于治疗精神分裂症患者的阴性症状，但之后由于上市被拒，引致公司股价暴跌。

另外，由Sunovion Pharmaceuticals与PsychoGenics合作开发的非D2受体结合的抗精神病新药SEP-363856，此前已获得美国FDA授予治疗精神分裂症的突破性药物资格（BTD），有望成为第一款不通过结合多巴胺D2受体来治疗精神分裂症的新型抗精神病药物。

03

国内布局以仿制药为主

绿叶制药、再鼎医药走创新路线

如前文所述，目前主要由第二代抗精神病药占据市场主导地位，但由于二代药物多为上世纪八九十年代至21世纪初获批，如今正面临着专利悬崖、仿制药批量上市带来的销售额骤降风险。

加之，由于抗精神分裂新药研发难度大，且国内药企主要聚焦于抗肿瘤等热门赛道，对抗精神病药领域布局较少，因此国内药企主要以布局仿制药为主。

例如，目前有布局盐酸鲁拉西酮片仿制药的国内药企，包括海正药业、豪森药业、正大天晴和丽珠集团等10家企业；布局阿立哌唑仿制药的国内药企，包括康弘药业、恩华药业华海药业、上药中西制药等家近20家企业。

另外，布局奥氮平片的生产厂家，包括豪森药业、齐鲁制药、苑东生物等，其中2019年豪森药业以63.57%的市场份额排第一，礼来以15.71%的占比排第三，奥氮平口崩片生产厂家也有齐鲁制药、龙海药业、东阳光药等。

近年来，布局研发抗精神病新药或创新剂型的企业，包括绿叶制药、再鼎医药、丽珠集团等。

在创新剂型方面，国内药企主要通过研发抗精神分裂长效药物，减少用药频次，解决患者服药依从性差的问题，技术路线包括阿立哌唑水合多晶、阿立哌唑微球，帕利哌酮纳米晶，以及利培酮微球，用药频次覆盖2周、1个月甚至3个月。

目前，绿叶制药研发的注射用利培酮微球（两周一次）（瑞欣妥，LY03004）已于2021年获国家药监局批准上市，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病的明显的阳性或阴性症状，可减轻与精神分裂症相关的情感症状，是中国唯一销售的注射用利培酮微球。

另外，绿叶制药还于2019年收购了阿斯利康的思瑞康（富马酸喹硫平、速释、IR）及思瑞康缓释片（缓释制剂），以及收购涵盖51个国家的和地区的销售业务和相关权利；自主研发的棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（每月一次）（LY03010）目前已在美国达到关键临床试验预设终点，并计划通过505(b)(2)的途径向美国FDA提交NDA，而且该药在国内的上市申请已获得国家药监局受理，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗，预计于2024年上市。

（绿叶制药业务板块及产品线  资料来源：公司公告、招商证券）

拥有强悍BD团队的再鼎医药，于2021年11月向Karuna Therapeutics引进了在研疗法KarXT（呫诺美林——曲司氯铵）在大中华区（中国大陆、香港、澳门、台湾）开发、生产及商业化的权利。

据介绍，KarXT (xanomeline-trospium)是一种口服M1/M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，可优先刺激与此类疾病有关的中枢神经系统中的毒蕈硷受体，与目前主要针对多巴胺或血清素受体的抗精神病药物相反。基于其迥异的作用机制，KarXT可能是精神分裂症及痴呆相关精神病治疗的新方法。

2022年8月，Karuna公司宣布了Ⅲ期临床研究EMERGENT-2的阳性初步结果，该研究评估了KarXT在成人精神分裂症患者中的疗效、安全性和耐受性。KarXT的总体耐受性良好，不良反应特征与之前的KarXT在精神分裂症中的研究基本一致，计划于2023年年中向FDA提交用于精神分裂症的新药上市申请。

结语：抗精神分裂症新药研发难度大，使得市场有着较高的进入壁垒，同时相较于热门领域又体现出了差异化。

绿叶制药在中枢神经系统领域的布局正迎来商业化收获期，而再鼎医药引进的重磅在研药物也有望实现历史性突破。但总体而言，抗精神分裂症药领域还有很大的发挥空间，期待更多国内药企入场布局。

来源：瞪羚社 作者：粽哥

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