聚焦癌症中的两面派：II 型固有淋巴细胞（ILC2s）

在过去 15 年间，固有淋巴细胞（ILCs）研究已成为一个备受关注的新兴研究领域。其中，Ⅱ 型固有淋巴细胞 (ILC2) 是固有淋巴细胞细胞中功能最多样化、也最引人入胜的亚群，也是一群兼具促进和抑制抗肿瘤免疫能力的“两面派”。

最近10年，科学家在 ILC2 的生物学表征、其在感染和炎症中的作用方面已经积累了大量的证据。然而，我们对 ILC2 在癌症中作用的研究尚处于初期阶段。早期的研究表明，ILC2 在癌症中的功能取决于表型亚群、组织部位和上游细胞因子信号，因此仍然具有很强的癌症背景依赖性。

近日，Jou 与同事们在 Science 子刊 Science Immunology 发表的论文表明，结直肠肿瘤的细胞因子 IL-25，可以激活 ILC2 并招募具有抑制抗肿瘤免疫能力的髓系细胞（MDSC），抑制抗肿瘤 T 细胞的功能，从而促进肿瘤的发生和进展。作者不仅鉴定了 结直肠癌中 IL-25 的主要来源，还证明阻断 IL-25-ILC2-MDSC 信号轴可以显著减缓结直肠癌模型小鼠的肿瘤进程，为靶向 ILC2 的免疫治疗提供了新的干预方案。

背景介绍

自发现以来，Ⅱ 型固有淋巴细胞 (ILC2) 一直是一组充满神秘色彩的免疫细胞。ILC2 最初被认为是负责保护宿主免受蠕虫感染的典型 T 辅助细胞 2 ( TH2 ) 细胞因子白细胞介素 13 ( IL-13 ) 的主要产生者。但后续的研究却发现了一系列令人眼花缭乱的功能性作用，因而始终缠绕着组织生理学的研究。ILC2 与免疫及非免疫细胞建立了广泛的通信联系，从而协调多种组织功能，包括体内平衡、新陈代谢、免疫、修复和神经元通信等。鉴于 ILC2 作为一种协调和维持最佳组织健康的前端细胞，以及其所具有的广泛且不断扩大的作用，从逻辑上讲 ILC2 也有潜力调节癌症等组织破坏性过程。直到最近，Jou 等人研究报告才为这一长久以来的设想提供了最直接的实验证据。

ILC2 似乎在早期组织损伤部位担当哨兵的角色。在感染和癌症中， ILC2s 均可识别受损细胞释放的组织警报素 IL-33 。然而，不同于传统理论所认为的 IL-33 刺激 ILC2 以激活 TH2 免疫的急性感染和炎症模型，多项研究现在发现可能还存在一条平行途径，且该途径会在癌症等慢性恶变组织中被激活。此时，ILC2s 可激活抗癌 CD8+ T 细胞和嗜酸性粒细胞，从而抑制癌症（ 图 1 ）。

图 1. ILC2 在癌症中的选择性促肿瘤和抗肿瘤功能示意图。

初步研究表明，ILC2 分泌的 IL-5 以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 ( GM-CSF ) 均可以激活肺癌和黑色素瘤中 抗肿瘤性的嗜酸性粒细胞 。 IL-33 激活的 ILC2 还可以产生凋亡配体并抑制黑色素瘤、淋巴瘤和结肠癌。在肺癌和胰腺癌中，IL-33 刺激的 ILC2 可以 募集 CD103+ 树突状细胞 ，以激活 抗肿瘤的 CD8+ T 细胞 。

有趣的是，有研究表明这些抗肿瘤的 ILC2，也会受到  PD-1 通路 的抑制，而之前的研究通常认为  PD-1通路 主要抑制抗癌淋巴细胞的功能。自然而然地，阻断 PD-1 通路就有望实现 共激活 ILC2 和其他抗癌淋巴细胞 ，从而有望提高胰腺癌和黑色素瘤等恶性实体肿瘤的免疫治疗疗效。

近期发表的一项研究表明，阻断 ILC2 的 PD-1 通路，有助于扩展 ILC2 的功能： 引发肿瘤坏死因子-α ( TNF-α ) 的产生 ，并 诱导 ILC2 获得直接的抗癌能力 。不过，这一发现虽然很有趣并且与 ILC2 的谱系功能可塑性相一致，但该发现还有待接受更多研究的证实。值得注意的是，IL-33 可以诱导 ILC2 的抑癌功能，因此我们还需要进一步解析造成这种背景依赖的 ILC2 功能差异的底层机制。

除了被受损组织和肿瘤被动释放的 IL-33 激活，ILC2作为 “前哨响应者” 似乎还可被一条平行的通路所激活，该通路主动感知和响应微环境线索（ 图 1 ），该通路由 簇绒细胞 （ tuft cell ）启动。

簇绒细胞是一种罕见的化学感应性上皮分泌细胞，可感知屏障表面的一系列管腔信号，其激活后的唯一职责是分泌  IL-25 —— 另一种激活 ILC2 的典型细胞因子 。

在感染和炎症状态下，簇绒细胞识别管腔刺激并分泌 IL-25（即簇绒细胞-IL-25 轴），被激活的 ILC2 进而产生 IL-13、IL-4 和 IL-5 等因子。

研究结果 

Jou 等人综合使用人类样 本和遗传小鼠模型，为该信号轴在癌症中作用提供令人信服的证据。作者发现人类结直肠肿癌中较高的 IL-25 表达与患者较差的预后相关。

图1A. IL-25 水平越高，患者的生存预后越差

此外，作者还表明，IL-25R+ ILC2s 广泛浸润人类结直肠癌组织，且其频率与较高频率的骨髓细胞呈正相关，而与 CD8+ T 细胞呈负相关。

图1C-F. IL-25R+ ILC2 浸润水平与多种免疫细胞水平的相关性

为了研究 IL-25 和 ILC2 之间的潜在因果关系，作者在肠息肉病和结肠炎驱动的肠癌小鼠模型中，使用了一系列研究工具来删除、阻断或增强的 IL-25 和 ILC2 的水平。

其中，Apc1322T/+ 小鼠模型是一种 APC 抑癌基因驱动的肠息肉病模型，在 Roraf/fIl7rCre/+ ILC2 缺陷的背景下，作者的研究证明，清除 ILC2 会减少了骨髓细胞的浸润，而增加 CD8+ 和 CD4+ Th1 T 细胞的浸润，同时伴随着肠道肿瘤的数量和体积的下降，从而显著延长小鼠的存活时间。

IL2C 被清除后，小鼠体内肿瘤的数量和体积均下降，生存时间显著延长

然后，作者给小鼠注射重组 IL-25 或遗传性敲除 IL25，结果表明，IL-25 促进 ILC2 和 MDSC 的浸润，增加了小鼠的肿瘤负荷，从而证明这些癌症支持性 ILC2 对 IL-25 有反应。

此外，作者还指出，这些促肿瘤的 ILC2 会产生 IL-13，而瘤内 MDSC 上调了 IL-13R 的表达。为了将 IL-13 与调节这种 MDSC-T 细胞轴的 ILC2 衍生的细胞因子联系起来，作者随后通过实验证明，ILC2 分泌的 IL-13 可在整体水平发挥 MDSC 动员与招募作用。

最后，为了测试调节该免疫轴的潜在治疗策略，作者阻断给荷瘤小鼠注射了 IL-25R 阻断抗体，并发现 ILC2 以及 MDSC 的减少，同时伴随着 CD8+ 和 CD4+ Th1 细胞的增加，在整体宏观层面，则表现为息肉病变和肿瘤病变的较少。

图：阻断 IL-25R，小鼠的肿瘤负荷显著降低

全文总结

总体而言，该研究为 ILC2 与 MDSC 之间的交流促进癌症发生于进展提供了的新证据，提示了 ILC2 在癌症中的双重作用可能是由 ILC2 响应不同的 ILC2 细胞因子输入所驱动的。作者明确了簇绒细胞是结直肠癌中 IL-25 的主要来源，揭示了 ILC2 在肿瘤中的两面性可能反映了 ILC2 在对组织损伤和感觉细胞驱动的输入信号所决定。总之，本文 揭示了 ILC2 在结直肠癌中的促肿瘤机制，也为靶向 ILC2 的免疫疗法新策略奠定了基础。

参考文献：

1. Zebboudj A, et al., ILC2s-Bipartisan politicians in cancer. Sci Immunol. 2022 Jun 3;7(72):eabq2791. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2791

2. E. Jou, et al., An innate IL-25-ILC2-MDSC axis creates a cancer-permissive microenvironment for Apc-mutation-driven intestinal tumorigenesis. Sci. Immunol. 7, eabn0175 (2022).

来源：BioMedAdv 2022-09-24