肝病与代谢病月报（2023年2月·第26期）——脂肪肝与睡眠

前言

《肝病与代谢病月报》依托杭州师范大学肝病与代谢病研究所、浙江疑难肝病协作组以及长三角脂肪肝临床中心区域联盟，以知识服务为原点，立足于临床，以学术性、专业性为导向，设立学术前沿与临床荟萃两大栏目，通过文献分享、专家点评、病例分享等，引领学术前沿、解析热点难点，助力提升肝病与代谢病的临床诊治与临床研究水平。

2023年2月《肝病与代谢月报》聚焦「非酒精性脂肪性肝病与睡眠」，为大家带来前沿文献速览，另分享一例疑难肝病病例讨论会（临平一院）病例讨论视频。

本期主编

王明伟 

医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，浙江省医坛新秀，杭州市心血管病研究所副所长，杭州市马拉松研究所副所长，杭州市博士创新站负责人（临安区第四人民医院），杭州师范大学附属医院科研部副主任。擅长疑难心血管病，尤其是冠状动脉复杂、急性或慢性闭塞性病变的介入手术治疗。熟练开展急诊经皮冠状动脉球囊成形术、冠脉内超声术、主动脉内气囊反搏术、冠脉内血栓抽吸术，完成各类冠心病手术2000余例。主持各类课题8项，发表论文30余篇，专利5项，SCI收录20余篇。任中国医药教育协会心血管内科专业委员会委员，浙江省医学会心血管病学分会青年委员，浙江省医学会科研管理分会委员，浙江省医学会临床试验和伦理分会委员。

主编致辞      

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是最常见的慢性肝病之一。其在全球的发病率为25%，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因。NAFLD包括从伴或不伴轻度炎症的脂肪变性(non-alcoholic fatty liver, 非酒精性脂肪肝)到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)的一系列疾病。

NASH特征是坏死性炎症和比非酒精性脂肪肝的 肝纤维 化进展更快，可导致肝硬化、肝细胞癌等 。 此外，NAFLD还与肝外表现有关，如慢性肾病、心血管疾病和睡眠障碍(sleep disorders,SD)相关。   睡眠是一个复杂的、高度调节的过程，对人类健康和幸福至关重要。SD包括睡眠持续时间短，睡眠质量差等，在一般人群中很常见。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnoea syndrome,OSAS)是SD的一种，作为临床上的常见疾病，是指患者在睡眠期间咽喉部位反复狭窄或塌陷，进而引起阻塞性睡眠呼吸暂停事件，这种综合征在中年人和老年人中尤为普遍，周期性的呼吸节律短暂性中断，足以引起显著的动脉低氧血症和高碳酸血症。既往对OSAS和NAFLD之间的关系进行了许多研究，一项荟萃分析显示合并优势比为大约2:3。OSAS与NAFLD的发展和演变有关，独立于肥胖或其他共同的危险因素，研究发现是OSAS-NAFLD关联与OSAS的夜间低氧血症程度有关。然而，OSAS仅构成SD的一部分。例如，超过25%的台湾成年人患有失眠症。SD患者罹患肥胖症、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，并且研究显示，这些疾病都与NAFLD有关。  

本期月报以非酒精性脂肪性肝病与睡眠为议题，聚焦非酒精性脂肪性肝病与睡眠的临床关系与潜在机制等热点问题，为大家带来前沿文献速览。

文献速览

0   1夜间室外人造光与中国成年人葡萄糖稳态以及糖尿病患病率相关性的横断面研究：基于来自162个研究地点的98,658名参与者的研究数据

夜间暴露于室外人造光是现代社会中普遍存在的环境风险因素，城市光污染不仅会影响大城市的居民，还会影响距离光源数百公里的郊区和森林公园等偏远地区的居民。尽管世界上有超过80%的人口在夜间暴露在光污染中，但直到最近几年，这个问题才得到关注。  

为了理清慢性暴露于室外人造光和葡萄糖稳态标志物与糖尿病患病率之间的关联，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科团队进行了研究，其研究发现，夜间暴露于人造光的程度越高，糖尿病发病率越高。该项研究成果以“Outdoor light at night in relation to glucose homoeostasis and diabetes in Chinese adults: a national and cross-sectional study of 98,658 participants from 162 study sites”为题，发表在Diabetologia上。

该项研究纳入了中国非传染性疾病监测研究的98658名参与者数据，涉及31个省、自治区和直辖市不同地理区域的162个研究点，参与者平均年龄为42.7岁。对参与者的BMI进行评估，并采集其血液样本以测量糖化血红蛋白、空腹和餐后血糖水平，进一步评估参与者的胰岛素抵抗指数、β细胞功能等。研究人员根据每个研究点的平均室外人造光暴露水平，将其分为五个五分位数，将参与者分为5组，分别是第1分位数组、第2分位数组、第3分位数组、第4分位数组、第5分位数组，夜间室外人造光暴露水平中位数分别为1.0nWcm-2sr-1、3.9nWcm-2sr-1、7.0nWcm-2sr-1、17.0nWcm-2sr-1、69.1nWcm-2sr-1。

研究人员发现，夜间室外人造光暴露水平与参与者血糖调节能力受损、血糖升高和糖尿病风险增加呈正相关，室外人造光暴露水平每升高1分位数，参与者的糖尿病患病风险就增加7%。与第1分位数组的人相比，第5分位数组的参与者患糖尿病的风险增加了28%，可归因于人造光暴露的糖尿病患者估计为900万人。

基于这项针对中国成年人群的全国性调查，长期接触住宅室外人造光与血糖水平、胰岛素抵抗和糖尿病患病率呈正相关，与β细胞功能呈负相关。在调整了重要的糖尿病风险因素后，这些关联依旧是稳健的。平均而言，与生活在人造光接触率最低五分之一地区的人相比，生活在人造光接触率最高五分之一地区每42人中就多出一位糖尿病患者。该项研究结果对于评估光污染对中国公民健康的影响非常重要。

此外，还发现室外人造光暴露对代谢调节和疾病的不利影响，包括肥胖、精神疾病和癌症。比如，在一项基于香港老年人前瞻性队列的分析中，室外人造光增加60nWcm -2sr-1与冠心病风险增加10%有关。

暴露于人造光之所以会对人体伤害如此大，是因为其可能会破坏昼夜节律，从而导致生理活动和代谢变量发生变化，包括运动、体温、食物摄入、脂质分布、胰岛素敏感性、葡萄糖代谢和血浆褪黑激素、糖皮质激素和脂肪酸。另外，人造光暴露引起的中央时钟紊乱导致大脑区域的昼夜节律紊乱以及不同外周组织之间相互作用紊乱。

【翻译：羊璐萍 审核：王明伟】  

0 2 睡眠时间、睡眠质量和NAFLD的进展：一项队列研究    

介绍：睡眠时间、睡眠质量与NAFLD风险之间的纵向关系尚不清楚。我们旨在研究睡眠时间、睡眠质量和NAFLD进展之间的关系。

方法: 利用匹兹堡睡眠质量指数，对143,306名平均年龄为36.6岁的无NAFLD的韩国成年人的睡眠时间和睡眠质量进行了评估，他们的平均随访时间为4.0年。通过超声检查评估肝脂肪变性(HS)，通过纤维化-4指数(FIB-4)或NAFLD纤维化评分评估肝纤维化程度。采用灵活的参数比例风险模型来确定风险比(HRs)和95%置信区间。

结果: 一共有27,817名受试者发生了HS，其中1471人发生了HS并伴有中/高FIB-4。分别对5小时、6小时、8小时、9小时与7小时睡眠持续时间与发生HS患病率进行多变量调整的HRs分析(95%置信区间)结显示分别为：1.19(1.14-1.23)、1.07(1.04-1.10)、0.98(0.94-1.02)和0.95(0.87-1.03)。HS伴有中/高FIB- 4的相应HRs分别为1.30(1.11-1.54)、1.14(1.01-1.29)、1.11(0.93-1.33)和1.08(0.71-1.63)。睡眠持续时间与HS合并中/高FIB-4之间的相关性在睡眠质量良好的个体中呈负相关，而在睡眠质量较差的个体中呈u型相关。使用NAFLD纤维化评分代替FIB-4可出现相似的结果。  

结论：在年轻人中，无论是否有中高纤维化评分，睡眠时间不足与NAFLD事件发生风险增加独立相关，这表明睡眠时间不足在NAFLD发生风险和严重程度中的作用。

【翻译：彭丹丹 审核：王明伟】  

0 3NAFLD、睡眠行为和2型糖尿病的发生率

背景和目的：NAFLD与2型糖尿病发病有关，然而，NAFLD赋予其发病风险的程度仍然不确定，特别是在欧洲人群中。新的证据表明，睡眠行为与NAFLD和糖尿病有关。我们的目的是评估睡眠行为是否改变了NAFLD和2型糖尿病之间的关系。

方法：这项前瞻性队列研究纳入了英国生物样本数据库中基线时无2型糖尿病的365339名参与者。从问卷中收集了5种睡眠行为，包括睡眠持续时间、失眠、打鼾、睡眠类型和白天嗜睡。睡眠模式是通过这五种睡眠行为分数相加进行判断。肝脂肪变性程度是根据脂肪肝指数进行判断。

结果：在11年的中位随访中，我们记录了8774例2型糖尿病患者。NAFLD与糖尿病风险的增加显著相关。每天睡眠7-8小时、无失眠、无打鼾和白天无频繁嗜睡与2型糖尿病的发生独立相关，风险分别降低了20%、18%、16%和31%。在该队列中，约33.8%和33.5%的2型糖尿病的发生分别可归因于NAFLD和不良睡眠模式。合并NAFLD和睡眠模式不佳的2型糖尿病患者风险最高（相对风险3.17，95%置信区间，2.80-3.59）。睡眠模式（健康、中等和差等）并没有显著改变NAFLD和2型糖尿病之间的关系。然而，在单独研究时，我们发现NAFLD和失眠对2型糖尿病的发生风险存在显著的交互作用（交互作用检验，P =0.003）。 

结论：在这项大型前瞻性研究中，NAFLD和一些睡眠行为都是2型糖尿病的危险因素。虽然总体睡眠模式并没有改变NAFLD和2型糖尿病之间的关系，但某些睡眠行为，特别是失眠，显示出了改变的作用。    

【翻译：周润  审核：王明伟】

周末补觉与NAFLD减轻有关

背景与目的：近期对周末补觉(WCUS)与慢性疾病之间关系的研究逐渐增多。本研究旨在探讨睡眠时间与NAFLD这种新兴代谢性疾病之间的相关性。

资料与方法：我们录入了来自韩国国民健康和营养调查的睡眠时长数据。将受试者根据WCUS的持续时间分为三组：第一组，每周平均睡眠时间少于7小时；第二组，工作日睡眠时间少于7小时、周末睡眠时间超过7小时(即WCUS组)；第三组，每周平均睡眠时间超过7小时。采用多因素logistic回归分析探索睡眠时间与NAFLD的相关性。

结果：平均睡眠时间7小时或以上与NAFLD呈显著负相关(OR=0.84,95%CI: 0.79～0.89；男性OR=0.91，95%CI：0.84～0.99；女性OR=0.86，95%CI：0.79～0.94)。以第1组为参考时，第2组和第3组与NAFLD呈显著负相关(第2组OR=0.80，95%CI：0.70～0.92；第3组 OR=0.73，95%CI：0.66～0.82)。WCUS与NAFLD的相关性相似，且与性别无关。

结论：WCUS、睡眠时间均与NAFLD显著相关。但仍需要前瞻性队列研究来进一步验证它们之间的因果关系。

【翻译：谷云鹏 审核：施军平】  

0 5生物钟在NAFLD发病机制和生活方式管理中的作用

现代生活方式的一些特征，如每周的日程安排或不规则的日常饮食模式，已经成为全球健康问题的主要驱动因素，包括NAFLD。

睡眠是人类健康的一个重要组成部分，据观察，当昼夜节律被打乱，或睡眠质量下降时，个人的整体健康可能会恶化。此外，由于每周的工作/学习安排，昼夜节律和社会时钟之间的差异，即社会时差，也与不良的代谢情况有关。

目前对NAFLD的管理在饮食摄入和身体锻炼的基础上，还需要考虑到昼夜节律偏好和其他环境因素。这一方面，基于时间营养学的饮食方法，如间歇性禁食或限时进食，已证明根据生物钟重新调整生活方式是有效的。然而，还需要更多的研究来将这些饮食策略应用于患者的治疗中。

在这篇综述中，我们重点关注昼夜节律的影响和睡眠模式在NAFLD发生和发展中的作用，以及将时间营养学应用于NAFLD患者的精确营养管理的考量。 

【翻译：龚茜莹   审核：施军平】  

疑难肝病病例讨论会 黄疸、多浆膜腔积液病例分享

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讲者：临平区第一人民医院感染科  张雨婷

主 办：

杭州师范大学肝病与代谢病研究所 

杭州师范大学附属医院代谢病中心

学术支持：

浙江省数理医学学会肝病专业委员会 

浙江省疑难肝病协作组

长三角脂肪肝临床中心区域联盟

技术支持：

杭州文广集团 / 肝胆相照平台

总编辑：施军平

副总编辑：潘孝本 杨劲 邵丽

本期主编：王明伟

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文献整理 | 杭州师范大学肝病与代谢病研究所

排版 | 《丛玲带你看名医》团队