TAMs葡萄糖代谢与肿瘤进展

根据Warburg效应，在氧含量正常的情况下，肿瘤细胞仍会优先利用有氧糖酵解。但是考虑到TAMs的异质性，如何解释其不同极化中共同增强的糖代谢情况呢？

巨噬细胞表型与葡萄糖代谢之间的关系

葡萄糖在TAMs中的代谢特征

由于癌细胞本身通常从周围的微环境中消耗大部分葡萄糖，并通过有氧糖酵解来提供快速增长的能量需求，因此，TAM在TME内部选择依赖OXPHOS和FAO代谢，并表现出M2样极化，在低葡萄糖TME中维持其免疫抑制作用。

在实体瘤的缺氧条件下，TAM通过激活mTOR信号通路向氧化代谢转移，减少糖酵解，从而促进新血管生成和肿瘤转移。

但实际上，TAMs显示出较普通巨噬细胞更高的葡萄糖摄取水平和类似于M1巨噬细胞的高水平糖酵解代谢。其直接表现包括：

髓系细胞，特别是TAMs，在TME中消耗的每细胞葡萄糖最多，这表明葡萄糖对TAMs的促肿瘤功能至关重要。

蛋白糊组学分析中，肿瘤提取物刺激的髓源巨噬细胞(BMDM)显示其糖酵解酶上调，预示着糖酵解能力的增强。

TAMs中葡萄糖代谢的异质性

此外，在体内，TAMs能够依赖线粒体代谢，从M2复极化为二分M1表型，它们可以在肿瘤进展后同时表达M1和M2极化标志。这种新型的巨噬细胞亚型有类似M2样表型的细胞标记和细胞代谢，同时发挥着促炎症的M1样功能。

已发现的此类TAMs亚型有：

肝细胞癌：CD206+IL-1β+ TAMs亚型，其特点是线粒体呼吸稳定，糖酵解增强，O-GlcNAcylation蛋白水平升高；

非小细胞肺癌：CD68+ TAMs；

PADC：CD169+ TAMs；

上皮卵巢癌：CD163+ TAMs；

所有不同表型的TAM都促瘤，依赖于TME中的代谢平衡。

M2样TAM利用葡萄糖代谢的机制与目的

最近的研究表明，MHC-II高表达M1样TAMs的三羧酸(TCA)循环具有功能障碍，阻碍了柠檬酸到α-KG的转化，使其适应糖酵解。

M1样TAMs产生高糖酵解代谢符合其极化特征，但同时，M2样TAMs也增强了葡萄糖摄取，表现出更高水平的氧化和糖酵解代谢：

单细胞RNA测序：M2样TAMs高度表达葡萄糖转运基因Slc2a1(即Glut1)；

葡萄糖类似物吸收实验：M2样TAMs在体内外模型中均较M1样TAMs具有更高的葡萄糖吸收能力；

阻断葡萄糖摄取并没有损害M2样TAMs中的OXPHOS和糖酵解活性，表明葡萄糖不是对M2样TAMs利用能量所必需的；

尽管O-linked N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT) mRNA和蛋白质在M2样TM中的表达显着升高，但OGT对IL-4+巨噬细胞M2样极化没有影响。

也就是说，M2样巨噬细胞的极化不需要糖酵解刺激。那么M2样TAMs增强葡萄糖摄取的目的是什么?

与其促肿瘤能力相关。

具体靶点：M2样TAMs可能通过可能通过分泌组织蛋白酶B介导TME基质重塑和肿瘤侵袭。

M2样TAMs优先提高HBP的活性和O-GlcNAc的水平，并选择性上调HK1/2、葡萄糖磷酸异构酶(GPI)、谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)和O-linked N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)等效率抑制性酶。

OGT介导的组织蛋白酶B S210-O-GlcNAc酰化缺失或功能障碍显著降低了成熟组织蛋白酶B蛋白水平，导致细胞内和分泌出的成熟组织蛋白酶B减少。

TAMs、葡萄糖代谢和OGT诱导

观察到通过OGT提高TME O-GlcNAc 组织蛋白酶B水平，M2样TAMs的葡萄糖摄取促进了肿瘤侵袭和肺转移。

此外，TAMs中的OGT通过TME中的O-GlcNAc增加成熟的组织蛋白酶B，从而促进肿瘤对紫杉醇和奥沙利铂治疗的化疗耐药。

OGT高的人，其TAMs水平与组织蛋白酶B表达呈正相关，可用于预测结肠癌患者的化疗反应和预后。

结论：M2样TAMs增加葡萄糖摄取是为己糖胺生物合成途径依赖性O-GlcN酰化提供燃料，以促进肿瘤生长、转移和化疗耐药性。

基于葡萄糖代谢的TAMs疗法思路

靶向TAM的药物主要关注直接靶向TAM及其受体的免疫作用（四种靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略）。破坏其葡萄糖代谢以破坏癌细胞功能或许是新的药物开发方向。思路可包括：

促进M2样TAMs向M1样复极化：

抑制OXPHOS途径：如阻断琥珀酸脱氢酶复合物黄素蛋白亚基A(SDHA)的表达和巨噬细胞的氧化磷酸化活性与丙二酸二甲酯治疗；

抑制FAO代谢途径；

提高TAM的葡萄糖利用率：如吖啶黄烷（ACF）可阻断HIF-1α途径并增强PDAC中的葡萄糖摄取，达成TAMs向M1样复极化。

抑制TAMs糖酵解：旨在抑制TAM的早期分化。例如：

甲壳素给药显著降低了TAMs的M2样极化和肿瘤进展；

二氯乙酸阻止了肺肿瘤异种移植模型中巨噬细胞迁移；

O-GlcN酰化抑制剂：抑制炎症性IFIT3可调节胰腺癌中VDAC2的翻译后修饰，影响化疗耐药性，等等。

基于葡萄糖代谢的巨噬细胞靶向肿瘤疗法

不过此思路待解决的问题也不少。包括：细胞共享代谢途径受到持续修饰可能产生脱靶免疫反应；TAMs在实际环境中的极化情况复杂，受到不止一种代谢途径的调控，其影响可能是偏转性的，等等。

参考资料：

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来源：闲谈 Immunology 2022-10-14