开年3篇Nature！免疫靶点TREM2：拿下CNS、肥胖、

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TREM2抗体治疗阿尔茨海默病

近二十年来，阿尔茨海默病（AD）药物的开发尤其具有挑战性。AD的主要病理特点之一是大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集，形成毒性斑块。然而，到目前为止，靶向Aβ的药物疗效和安全性并算不上“理想”，包括已上市的Aβ单抗Aducanumab和Lecanemab，还有近期被拒的Donanemab。

目前AD药物开发策略正在多样化，一些院校和企业开始转向免疫系统的研究，来寻找突破的希望。

免疫系统几乎参与了所有疾病的调节，免疫治疗已经在肿瘤治疗中有成功应用；在AD病理过程中，先天性和适应性免疫都是关键的参与者。免疫细胞中的基因突变会干扰免疫信号，并增加患AD的风险。

TREM2是在髓系细胞中表达的单向跨膜免疫反应受体，在中枢神经系统中特异性表达于大脑主要的先天免疫细胞——小胶质细胞（microglia），这类细胞负责大脑细胞代谢物的处理，包括清除Aβ蛋白和tau蛋白。

TREM2在AD中传递维持小胶质细胞反应的细胞内信号，对于小胶质细胞的生存、增殖以及吞噬功能具有重要作用。已有研究显示，TREM2基因的功能缺失可导致增加患AD风险最高达4.5倍（例如TREM2 R47H突变）。

Denali Therapeutics和武田公司开发了一种能够激活TREM2受体的抗体DNL919（ATV：TREM2），通过静脉注射给药，有望改善TREM2这一关键大脑免疫基因的功能。

好事多磨。2022年1月，FDA曾拒绝了DNL919（ATV：TREM2）进入临床试验，但未透漏更多原因；但不久，Denali在补充提交更多资料后，其1期临床试验（NCT05450549）在2022年7月顺利启动，目前正在健康志愿者中进行测试。

近日（2023年1月12日），来自Denali Therapeutics、武田公司的科学家们在Nature Neuroscience期刊发表了“ATV：TREM2”治疗AD的相关非临床数据。

ATV：TREM2是突破血脑屏障的新型抗体，基于Denali专有的Transport Vehicle（TV）平台开发。该平台一直备受瞩目，除了武田以外，赛诺菲、渤健也是其合作伙伴。

Denali的TV平台专攻跨血脑屏障（BBB）递送，可用于抗体，酶，蛋白质、寡核苷酸等治疗性生物大分子。

TV技术的特色是工程化的Fc片段，该片段能够与BBB上特定的天然转运受体（如运铁蛋白受体TfR）结合，并通过受体介导的胞吞作用传递到大脑。该方法能够提高药物暴露量和大脑中广泛分布，进而潜在地提高治疗效果。

基于TV平台开发的ATV:TREM2是一种高亲和力的人TREM抗体，在Fc结构域中设计了单价TfR结合位点，能够主动转运到CNS中枢神经系统；且引入LALA突变，去除Fc受体结合功能。

与TREM2抗体相比，ATV：TREM2显示出改善的大脑暴露、生物分布和活性。

来源：参考资料1

研究人员在人iPSC衍生的小胶质细胞上测试了ATV：TREM2。结果显示，ATV：TREM2促进了这些关键免疫细胞的增殖并改善了它们的新陈代谢。

此外，进一步研究证实，ATV：TREM2将小胶质细胞转变为代谢反应状态，这与淀粉样蛋白病理诱导的状态不同。在AD小鼠模型中，ATV：TREM2促进了脑小胶质细胞活性和葡萄糖代谢。

来源：参考资料1

总体而言，ATV：TREM2可以改善大脑暴露、生物分布和活性，且显着优于标准IgG TREM2抗体。这也表明，激活TREM2受体以刺激小胶质细胞功能，对于阿尔茨海默病或TREM2功能丧失相关其他神经退行性疾病，可能是一种具有潜力的治疗手段。

"TREM2治疗CNS"理论基础、信号通路、研发进展，详见：【靶点新势力】TREM2，神经系统疾病的潜在治疗靶点

02

TREM2在肥胖症等代谢疾病中的潜力

除了表达于小胶质细胞，最近的研究发现，TREM2在脂肪组织中的脂质相关巨噬细胞上（LAM）表达。对小鼠进行TREM2敲除，则会导致代谢症状，包括脂肪细胞肥大，高胆固醇血症，体内脂肪堆积和葡萄糖耐受不良。

近日（2023年1月10日），以色列巴伊兰大学的科学家在Nature子刊Scientific reports发表了研究论文，基于公共数据库的分析，为TREM2参与人类肥胖症提供了直接的依据。此外研究还强调了性别、BMI在其中的相关性。

研究中使用了两个大型公共数据库——组织基因型表达库（GTEx）和UK Biobank。

在GTEx数据库中，数据显示了TREM2表达水平与脂肪组织中BMI之间的显着相关性。不过，这种关联在男性中很明显，但在女性中并不明显。

在UK Biobank中，研究人员鉴定出TREM2中的一个与BMI强相关SNP（rs2234256 SNP, L211P)，携带这一基因的人群具有更高的BMI，但这一现象仅针对女性人群。

研究建议，结合小鼠的实验数据进一步研究TREM2在人类肥胖中的作用，特别是关于TREM2可能的性别特异性影响。

巨噬细胞中的TREM2信号被认为与代谢性疾病有关，TREM2驱动参与吞噬作用、脂质分解代谢和能量代谢的基因表达程序，TREM2的缺失阻止了脂质相关巨噬细胞（LAM）的下游途径。

LAMs对肥胖中内脏脂肪组织重塑 (特别是建立冠状结构和抑制脂肪细胞生长)，以及限制肥胖相关代谢脱轨至关重要。类似的转录信号还存在于动脉粥样硬化期间的主动脉巨噬细胞、喂食高脂饮食的小鼠脂肪肝、其他肝损伤模型（急性和慢性）以及人类肝硬化中。

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TREM2高表达巨噬细胞：心脏的 “代谢卫士”

2023年1月12日，浙江大学医学院方向明团队在Nature Metabolism上在线发表了研究论文，发现“以TREM2高表达为特征的心脏常驻巨噬细胞”（TREM2hi Mac1细胞）是脓毒症心脏功能恢复的关键细胞亚群。而针对TREM2hi Mac1细胞开发新型治疗策略，有望预防和治疗脓毒症心肌病。

研究人员首先鉴定出一种独特的心脏驻留巨噬细胞亚群“Mac1”，它们与脓毒症心脏功能恢复相关。

TREM2在Mac1亚群中高表达，这对于脓毒症心肌病中Mac1细胞的自我更新至关重要。

团队发现，脓毒症期间TREM2hi Mac1细胞是心脏的 “代谢卫士”。巨噬细胞中的TREM2缺乏会损害Mac1亚群的自我更新能力，影响这些细胞清除缺陷线粒体的能力，从而导致心肌中的Exophers、功能障碍的线粒体的积累。

因此，TREM2hi Mac1细胞起到维持心肌细胞线粒体稳态的作用。

来源：参考资料5

小鼠模型中，TREM2基因敲除或TREM2hi Mac1细胞缺失会导致心脏组织中的过度炎症反应、加剧心功能障碍、降低生存率。

最后，通过心包内同种异体移植TTREM2hi Mac1细胞，脓毒症小鼠心功能显著增强，改善了心脏损伤、炎症、线粒体损伤、ATP水平升高、乳酸水平降低等心功能不全问题。

来源：参考资料5

总体来说，研究表明TREM2对于感染性心脏中Mac1细胞的自我更新和重塑至关重要。TREM2hi Mac1细胞移植有助于脓毒症心肌病中心脏功能的恢复。此外，研究还强调，通过利用TREM2来维持Mac1细胞得功能，可能是临床心脏疾病的潜在治疗策略。

04

TREM2：癌症新秀靶点

肿瘤浸润巨噬细胞也表达TREM2，它可以结合脂质并通过DAP12传递细胞内信号。巨噬细胞TREM2的高表达与低生存率相关，并且阻断TREM2增强小鼠的抗肿瘤反应。

2020年8月11日，华盛顿大学医学院的研究团队在Cell在线发表题为“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究论文。

该研究发现TREM2敲除小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长具有更强的抵抗力，且对抗PD-1免疫疗法的反应更加敏感。

研究显示，抗TREM2抗体促进了肿瘤内骨髓间室的重塑，促进了保护性T细胞反应，具有抗肿瘤活性，并增强了抗PD -1的免疫治疗。

这意味着，靶向TREM2和肿瘤相关的巨噬细胞，可能是补充检查点免疫疗法的潜在途径。

来源：参考资料6

此外，TREM也可能是一个对于多种癌症都特别有吸引力的治疗靶标，已有研究发现，TREM在200多例原发性和转移性肿瘤中绝大多数都高度表达，而在正常组织中并未高度表达。

SUMMARY

小结

在CNS、癌症、代谢、心脏疾病中，TREM2受体都是一个主要的病理诱导免疫信号中枢，可以感知组织损伤并激活强大的免疫重塑功能以应对损伤。

TREM2在特定组织环境中的生理和病理作用（来源：参考资料7）

其中，TREM2靶向药物在AD和实体瘤中已进入临床开发阶段。

不过，TREM2在不同疾病中有不同机制，在为临床设计基于TREM2的策略时，必须考虑其信号传导的复杂性。在AD中，需要促进吞噬作用和阻断炎症，但抗炎TREM2信号传导可能会干扰机体的内在抗肿瘤机制，或导致肝损伤后促纤维化细胞反应增强。

"TREM2"更多理论基础、信号通路、研发进展，详见：【靶点新势力】TREM2在AD、肥胖症、癌症治疗潜力不容小觑

参考资料

1. A TREM2-activating antibody with a blood–brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer’s disease models. DOI:10.1038/s41593-022-01240-0

2. The role of innate immune genes in Alzheimer's disease. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000911

3. The role of the immune system in Alzheimer’s disease. DOI: 10.1016/j.arr.2021.101409 

4. TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity. DOI: 10.1038/s41598-022-27272-x

5. TREM2hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis. DOI: 10.1038/s42255-022-00715-5

6. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.013

7.The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. DOI:网页链接

注：

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