自免治疗 | 低亲和力TCR CD4+T细胞

多发性硬化症（MS）、类风湿关节炎（RA）等多种自身免疫性疾病由CD4+T细胞驱动，因而靶向CD4 +T细胞是有潜力的治疗策略之一。

CD4+Th细胞和自免等炎症性疾病  J Leukoc Biol. 2018

CD4+T细胞的TCR亲和力高低决定抗原刺激信号强弱，进而影响效应T细胞的作用强度。所以我们会自然地认为靶向高亲和力TCR的T细胞是治疗这类疾病的重点。但是一些研究显示，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，小鼠的MS模型），低亲和力TCR的CD4+T细胞占主导地位。

研究者们认为： 高亲和力 TCR的CD4+T细胞是 疾病的启动开关 ，相当于为疾病发生提供”活化能“，而 低亲和力 TCR-CD4+T才是 维持疾病持续发展的关键。

在自身免疫性疾病中数量占优的低TCR亲和力CD4+T细胞是疾病持续发展的重要原因，因此治疗发展中的自身免疫性疾病或许靶向低亲和力TCR的CD4+T细胞才是治疗的关键。

华盛顿大学医学院等单位最近针对CD4+T细胞开发了CAR-T疗法。

靶向CD4+T细胞的CAR-T

研究者通过引入抗原肽-Ⅱ类MHC（pMHC Ⅱ）结构域，构建pMHC Ⅱ-CAR T能够识别和杀死自身反应性T细胞。

Sci Immunol. 2022

首先使用完整了MHC Ⅱ的αβ二聚体作为抗原受体，这能简单的通过替换不同α、β链以应用不同的Ⅱ类MHC等位基因。

在体内能以TCR特异性的方式有效地消除初始和激活的CD4+T细胞。  

Sci Immunol. 2022

然后添加二硫化物（DST）增加了对低亲和力CD4+T细胞（2D2）杀伤性，但也带来了pMHC Ⅱ-CAR T细胞存活率降低的问题。

2D2 TG细胞：低亲和力结合MOG，能够诱导EAE发生。Sci Immunol. 2022

随后又将删除死亡结构域的负性Fas基因（FAS△DD）整合到载体3'端增加了pMHC Ⅱ-CAR T的存活率，但又牺牲了一部分对2D2 T细胞的杀伤作用（约15%）。

杀伤作用的减弱可能是Fas△DD在CAR T介导2D2死亡过程中也发挥了一定的抑制作用。Sci Immunol. 2022

靶向高亲和力CD4+T细胞的MOG 35-55 CAR T能够限制无症状EAE小鼠发病。

而与之相比，靶向低亲和力2D2细胞的 MOGDST Fas△DD pMHC Ⅱ-CAR T 不仅能够限制EAE小鼠发病，还能够缓解已发病EAE小鼠症状。

起初0评分无症状小鼠（左），明显EAE疾病症状小鼠（右）Sci Immunol. 2022

小结

生理状态下自身免疫性疾病不易发生，因为存在阴性选择，针对自身抗原高亲和力TCR的T细胞会在发育过程中被直接诱导程序性死亡或成为无能状态。

而在机体免疫功能异常情况下，逃避了阴性选择的低亲和力CD4+T细胞，可能成了自身免疫性疾病持续发展的重要隐患，也是治疗的焦点。

参考资料

1. Loo TT, Gao Y, Lazarevic V. Transcriptional regulation of CD4+ TH  cells that mediate tissue inflammation. J Leukoc Biol. 2018 Dec;104(6):1069-1085. 

2. Yi J et al. Antigen-specific depletion of CD4+ T cells by CAR T cells reveals distinct roles of higher- and lower-affinity TCRs during autoimmunity. Sci Immunol. 2022 Oct 14;7(76):eabo0777. 

来源： 闲谈 Immunology 2022-10-20