体液免疫和急性期蛋白

术语“炎症”包括一组不同的组织反应，通常由微生物识别和组织损伤引发。最近，人们认识到从糖尿病到肥胖的代谢异常状况会引起明显或亚临床的炎症反应。炎症反应的一般作用是增强先天抵抗力和组织修复，从而恢复体内平衡（图 1A）。炎症的全身表现包括发烧、白细胞计数的改变、心血管反应、内分泌反应和新陈代谢的重新定向，以及与称为急性期蛋白的多种分子的产生增加相关的代谢重新定向。原型急性期蛋白，C 反应蛋白，最初被描述为存在于感染患者循环中并能够识别肺炎链球菌C 型多糖的分子。血液和其他体液中急性期蛋白水平升高的出现（图 1B) 是对局部炎症或全身炎症（如脓毒症）的更复杂反应的一部分，被称为急性期反应，其特征是肝细胞白蛋白生成减少、铁代谢重新定向，以及荷尔蒙的变化。这些改变也在慢性炎症和亚临床炎症的下观察到。主要急性期蛋白及其在 Covid-19 中的作用。发现 C 反应蛋白近一个世纪后，急性期蛋白继续作为基本的诊断工具，在患有一系列疾病的患者中得到应用，包括感染、心血管疾病、癌症、神经变性和代谢障碍。8-10在2019冠状病毒病（Covid-19）大流行期间，C反应蛋白、纤维蛋白原及其降解产物d-二聚体和铁蛋白等急性期蛋白在日常管理中发挥了宝贵的作用的疾病和作为预后指标（表 1)。在剖析其中许多分子的产生、结构和功能方面取得了进展，研究结果表明，急性期反应的基本功能是增强抗菌素耐药性和组织修复，许多急性期作为体液先天免疫（“前抗体”）关键成分的蛋白质。从这个普遍的角度来看，我们回顾了选定急性期蛋白的产生、结构和功能的关键方面，它们继续代表着支柱诊断工具，可以更系统地整合到最近从转录组学和蛋白质组学中出现的分子特征中配置文件。

背景：细胞和体液先天免疫。

先天免疫——细胞和体液。

先天免疫是抵抗微生物病原体的第一道防线，参与适应性免疫反应的激活以及组织修复。先天免疫由细胞臂和体液臂组成。细胞臂用于感知微生物部分和组织损伤的分子策略涉及位于不同细胞区室（质膜、内体和细胞质）并属于不同分子家族的细胞相关模式识别分子，包括 Toll 样受体（ TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域 (NOD) 样和视黄酸诱导基因 I (RIG-I) 样受体、炎性小体、干扰素基因刺激物 (STING)、C 型凝集素和清道夫受体（图 2)。这些受体的激活导致细胞因子（包括干扰素和趋化因子）、粘附分子和抗菌效应物的表达，或通过吞噬作用清除微生物。先天免疫系统的体液由不同类别的分子组成，例如五聚蛋白、收集素和纤维胶蛋白，它们在功能上充当抗体（前抗体）的祖先，通过启动补体激活、调理微生物和受损细胞、凝集或中和微生物，并调节炎症。25如下文所述，其中一些分子是急性期反应（表 1）的关键组成部分，它们在肝细胞或其他细胞类型中由主要炎症细胞因子或微生物部分快速诱导。急性期反应的上游：细胞因子级联。急性期蛋白的细胞因子级联和细胞来源及功能。如图 3A所示，细胞模式识别分子对微生物部分、组织损伤或代谢异常的感知启动了细胞因子级联，诱导先天免疫的放大和调节以及急性期蛋白的产生。主要炎症细胞因子，通常是白细胞介素 1、白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子 (TNF)，诱导组织中次级介质的产生（例如，白细胞介素 6 本身、趋化因子、集落刺激因子、内皮粘附分子、前列腺素和一氧化氮）；这些介质可增强白细胞募集、效应子功能和局部先天免疫。局部先天免疫的放大为适应性（抗原特异性）免疫反应的激活和定向奠定基础。除了刺激趋化因子的产生和促进从急性炎症向慢性炎症的转变外，白细胞介素 6 还是通过代谢功能的重新编程和重新定向（例如，减少白蛋白产生和增加急性期蛋白的产生）。炎性细胞因子还通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴作用于中枢神经系统，导致产生促肾上腺皮质激素和糖皮质激素。糖皮质激素在其众多功能中，通过抑制例如白细胞介素 1 和诱导白细胞介素 1 诱饵受体白细胞介素 1R2 作为炎症的负调节剂。抗炎细胞因子（白细胞介素 10、转化生长因子 β 和白细胞介素 1Ra）也是负调节通路的一部分（图 3A）。在这些抗炎细胞因子中，作为白细胞介素 1R 拮抗剂的白细胞介素 1Ra 通常被认为是肝源性急性期蛋白27，是组织中巨噬细胞和其他细胞类型的产物。白细胞介素 1 和白细胞介素 6 通过激活转录因子网络（信号转导和转录激活因子 3 [STAT3]、核因子 κB 和 CCAAT/增强子-结合蛋白）和这些转录因子结合位点中 CpG 基序的甲基化。

急性期蛋白质的肝脏和非肝脏来源

肝脏通常被认为是急性期蛋白4血液水平升高的来源（图 3A）。产生大约 200 种急性期蛋白——主要由肝细胞产生，但其他细胞类型也有助于急性期反应。这些细胞类型包括器官浸润性单核细胞和组织驻留巨噬细胞，如枯否细胞、肝星状细胞和内皮细胞，所有这些都是促炎细胞因子的来源，可激活肝细胞的急性期蛋白质合成。有证据表明，除了肝细胞外，外周组织中的细胞也能产生一些急性期蛋白（图3B）。例如，巨噬细胞和内皮细胞可产生补体成分、血清淀粉样蛋白 A (SAA)、铁转运蛋白、α1-抗胰蛋白酶和白介素-1Ra。C 反应蛋白的五聚蛋白相关蛋白，五聚蛋白 3 (PTX3)，在微生物部分或炎性细胞因子的诱导下，主要由多种细胞类型在外周组织中释放，最显着的是吞噬细胞和内皮细胞。在局部组织水平上，局部产生补充了肝细胞产生的循环急性期蛋白的功能（图 3B )。例如，脂肪组织是响应促炎刺激（白细胞介素 1 和白细胞介素 6）的急性期蛋白整体全身浓度的重要来源。脂肪细胞表达大量补体因子（C3、D 和 B）、α1-酸性糖蛋白和脂质运载蛋白-2，以及纤溶酶原激活物抑制剂 1 (PAI-1) 和血清淀粉样蛋白 A3 (SAA3)。32在肌病、骨骼肌萎缩和与危重疾病相关的萎缩中，局部产生的白细胞介素 6 和 TNF 有助于诱导肌肉细胞中的急性期蛋白。在这种情况下，原发性炎症细胞因子和血清淀粉样蛋白 A1 (SAA1) 导致肌肉萎缩。

分子和功能

五聚糖

Pentraxins 是进化上保守的蛋白质家族，其特征在于环状多聚体结构和保守的 200 个氨基酸的 pentraxin 结构域的存在。C 反应蛋白（也称为 PTX1）和血清淀粉样蛋白 P 成分（SAP 或 PTX2）是五聚体短五聚蛋白。PTX3 是一个八聚体分子，每个原聚体都有一个与其他已知蛋白质无关的长 N 末端结构域相关的五聚蛋白样结构域。C 反应蛋白是人类的原型肝源性急性期蛋白，而 SAP 是小鼠的主要急性期蛋白。在人类中，C-反应蛋白血浆水平响应急性期刺激增加多达 1000 倍，特别是白细胞介素 6，而 SAP 组成性存在于血浆中。相比之下，PTX3 被快速诱导以响应白细胞介素-1 和 TNF 或各种细胞类型中的微生物成分——特别是骨髓单核细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、血管和淋巴管内皮细胞以及基质细胞。35中性粒细胞在骨髓生成过程中合成 PTX3，将其储存在乳铁蛋白阳性颗粒中，并在微生物识别后迅速释放。36因此，PTX3 在结构、细胞来源和调控方面不同于短五聚糖。C 反应蛋白、SAP 和 PTX3 结合各种细菌、真菌和病毒，促进对这些病原体的先天免疫反应。Pentraxins 还与凋亡细胞中的磷脂和小核糖核蛋白结合，促进这些细胞以非炎症模式进行处理。C 反应蛋白、SAP 和 PTX3 与不同的补体分子（例如，C1q、ficolins 和甘露糖结合凝集素 [MBL]）相互作用，从而增强和扩大识别潜力。除了促进补体依赖性调理作用外，短正五聚蛋白和 PTX3 通过与 FcγR，特别是与 FcγRIII（也称为 CD16）和 FcγRII (CD32) 40相互作用，促进微生物和凋亡细胞的吞噬作用（图 2）。它们还与 H 因子和 C4BP 等补体调节剂相互作用，从而促进补体依赖性炎症的调节。遗传多态性与 C 反应蛋白水平升高有关，血液中的 C 反应蛋白水平与冠心病的风险相关。这种关联表明 C 反应蛋白在动脉粥样硬化中的致病作用。对一大批冠心病患者进行的孟德尔随机化分析表明，遗传性增加的 C 反应蛋白浓度与传统危险因素和心血管事件风险无关。SAP 结合并稳定所有形式的淀粉样原纤维，导致淀粉样变性。SAP 还结合细胞外基质成分，如层粘连蛋白、IV 型胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白多糖，从而调节细胞外基质沉积并抑制纤维化。在特发性肺纤维化中，人 SAP (PRM-151)通过抑制巨噬细胞的交替激活和纤维细胞分化来改善肺功能。此外，PTX3 与细胞外基质蛋白（TNF-α 诱导蛋白 6 和 inter-α-胰蛋白酶抑制剂）、纤维蛋白原或纤维蛋白和纤溶酶原相互作用，这解释了它参与组织损伤和修复中的基质重塑。PTX3 血浆浓度在多次感染期间迅速增加，并且与疾病严重程度和死亡风险呈正相关，如下文针对 Covid-19 讨论。PTX3 血浆水平还反映了从动脉粥样硬化到血管炎等炎症性血管疾病的严重程度。在炎症条件下，PTX3 水平升高早于 C 反应蛋白水平升高，如图 1B所示。PTX3和C-反应蛋白出现的不同动力学可能很好地反映了它们不同的细胞来源。PTX3 储存在中性粒细胞颗粒中，准备释放，PTX3作为组织中的直接早期基因，其转录由 TLR 激动剂和炎性细胞因子诱导。相比之下，肝脏中 C 反应蛋白的产生是细胞因子级联的下游，导致出现较晚。PTX3 和 SAP 基因多态性与真菌和细菌感染的易感性 以及通过调节补体在结节病中形成肺肉芽肿有关。因此，机制分析的结果、基因靶向小鼠的证据以及人类遗传多态性分析的结果与 C 反应蛋白-SAP-PTX3 的五聚蛋白三重奏在先天抗性的放大中起作用的观点是一致的对选定的病原体和组织重塑的调节。

血清淀粉样蛋白A

SAA 家族的成员是人类的主要急性期蛋白。在人类中，四个基因编码不同的家庭成员；SAA1和SAA2是典型的肝源性急性期蛋白，统称为A-SAA。除了高全身血浆水平外，关节中 A-SAA 的肝外合成也是滑液中高 SAA 水平的原因。在小肠中，白细胞介素 在上皮细胞中诱导 SAA，促进局部 T 辅助细胞分化和效应功能，有利于屏障完整性。已经报道 SAA 家族成员的细胞因子样功能活动，包括由与 G 蛋白偶联的甲酰肽受体直接相互作用引起的趋化性。此外，清道夫受体 BI (CD36) 充当内吞 SAA 受体并参与 SAA 介导的免疫和炎症功能。据报道，A-SAA 还诱导巨噬细胞的 M2 样（抗炎）倾斜并调理革兰氏阴性致病菌，促进它们的清除和对感染的先天抵抗力。由于炎症期间血浆浓度大量增加，A-SAA 已被用作多种炎症的标志物，例如类风湿性关节炎、心血管疾病、癌症和感染，包括严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV) -2) 感染。30,53,56与 SAA1 等位基因变异或其他未知因素相关的长期或反复高血浆 SAA 浓度（例如，由于肺结核或类风湿性关节炎）可导致淀粉样蛋白 A (AA) 淀粉样变性，这是一种由 AA 原纤维在体内积聚引起的病症几个器官，包括肾脏、脾脏和肝脏，损害了它们的功能。AA 原纤维的形成是由于 SAA 衍生的 C 末端截短的 AA 蛋白折叠成极其疏水的 β 片层，这些 β 片层聚集在低聚物中，从而产生不溶性、抗蛋白水解的原纤维。

补体系统

补体系统是体液先天免疫中进化上保守的核心参与者。它由大约 50 种可溶性分子和细胞相关受体组成，这些分子主要由肝脏产生，通常存在于循环中，由几种细胞类型表达。肝脏是大多数补体分子合成的主要场所。其中，激活分子（C3、C4、C9 和 B 因子）和负调节剂（C1 抑制剂和 C4BP）在急性期反应期间均上调，这强调了激活平衡补体介导反应的相关性。然而，与主要的急性期反应分子相比，它们的合成略有增加，并在后期时间点4达到峰值（图 1B）。除了肝细胞，其他细胞类型，包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞，也可以是补体蛋白的局部来源，例如 C1q、C3 和 C5 29（图 3B）。

甘露糖结合凝集素

MBL 是一种肝源性 C 型血浆凝集素，是一类由 Ca 2+型凝集素结构域（也称为碳水化合物识别结构域）和胶原蛋白样结构域组成的模式识别分子，作为体液对暴露在微生物上的甘露糖和N-乙酰氨基葡萄糖具有高亲和力的模式识别分子。MBL 通过凝集素结构域与这些碳水化合物部分相互作用，调理病原体以进行吞噬作用并导致 MBL 相关丝氨酸蛋白酶的激活，从而通过凝集素途径启动补体级联反应。MBL2内，编码人MBL的基因，在编码MBL胶原区的外显子1中发现了三个点突变；此外，在启动子区域还发现了几种多态性。这些突变和多态性影响分子的功能和血浆浓度。启动子单倍型和结构突变的组合导致 MBL 缺陷，这种缺陷发生在大约 25% 的人身上，并且与对选定感染的易感性增加有关，特别是在患有原发性或继发性免疫缺陷的儿童中。MBL 最初被定义为基于MBL2上调的急性期蛋白在患有炎症的患者的肝活检标本中。然而，随后的研究表明，在大多数具有编码突变的人中，MBL 在感染性疾病的急性期并未上调。例如，在涉及脓毒症或肺炎患者的研究中，MBL 表现为阳性或阴性急性期蛋白或在住院期间没有改变，其行为主要取决于外显子 1 和启动子的基因型，并可能取决于调控区的其他单核苷酸多态性。

急性期蛋白质和铁稳态

几种急性期蛋白参与铁的代谢，铁是许多宿主细胞功能以及微生物病原体生长所需的营养素。铁代谢中急性期蛋白的一般功能包括与营养物质结合，从而防止病原体利用循环游离铁，以及将铁保留在细胞内。因此，铁代谢的复杂调节导致对选定病原体的代谢抗性。参与游离铁控制的急性期蛋白包括循环肽激素铁调素、铁蛋白、结合珠蛋白和血红素结合蛋白，它们在急性期反应中上调，而转铁蛋白是一种负性急性期蛋白，下调在急性期（表 1)。铁调素结合跨膜蛋白铁转运蛋白，调节铁从细胞释放到血浆中。铁蛋白通常直接反映血液中的铁含量；然而，与缺铁性贫血相反，与慢性炎症性疾病相关的贫血的特点是铁蛋白水平高于正常水平，因为它是由急性期反应诱导的。事实上，在患有严重病理性炎症的患者中观察到高血浆铁蛋白浓度，包括巨噬细胞活化综合征、感染性休克和 Covid-19，其中铁蛋白被用作严重性和预后的标志物（见下文）。结合珠蛋白和血红素结合蛋白是急性期蛋白，分别充当游离血红蛋白和血红素的可溶性清除剂。游离血红素是剧毒的，因为它是氧化还原活性铁的来源，并且能够嵌入脂质膜，促进脂质过氧化。急性期反应中触珠蛋白和血红素结合蛋白的上调有利于防止血红素介导的氧化应激、与溶血相关的炎症条件下的铁损失，以及通过防止病原体利用铁来防止感染。

急性期蛋白质、凝血和组织修复

许多急性期蛋白与凝血级联有关。纤维蛋白原及其下游降解产物（d-二聚体和其他纤维蛋白降解产物）被广泛用作炎症条件下的诊断标志物，包括 Covid-19。凝血和组织修复是严格相关的过程。在凝血级联下游形成的纤维蛋白网用作组织修复所必需的临时基质。它通过纤维蛋白溶解及时去除是基质成熟后续步骤的先决条件。急性期反应为参与凝血（如纤维蛋白原）和细胞外基质形成（纤连蛋白）的成分提供燃料（表 1). PTX3 与其相关的 C 反应蛋白不同，参与与纤维蛋白原和纤溶酶原的三方相互作用，促进临时纤维蛋白网的及时降解和随后的组织修复。44除了细胞外基质成分外，在急性期反应期间还会产生蛋白水解酶抑制剂（例如，α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白和 α1-酸性糖蛋白），这些抑制剂可能会限制组织损伤。例如，α1-抗胰蛋白酶在自身免疫和感染中具有宿主保护功能。细胞外基质蛋白，包括纤维蛋白原和纤连蛋白，结合微生物并促进它们被吞噬细胞清除。含有纤维蛋白原结构域的分子的祖先功能是防御。25因此，全身炎症过程中一些细胞外基质蛋白的产生处于组织修复和先天免疫的交叉点。新冠肺炎，细胞和体液模式识别分子（包括急性期蛋白）对 SARS-CoV-2 的识别。SARS-CoV-2 的先天免疫识别作为基本的第一线抵抗，触发适应性免疫，并驱动感染的免疫病理学效应。参与对 SARS-CoV-2 的先天反应的细胞传感器包括识别刺突蛋白65的膜 C 型凝集素；识别病毒核酸的内体 TLR3、TLR7 和 TLR8；细胞质环 GMP-AMP 合成酶 (cGAS)-STING 通路；和炎性小体（图 4）。SARS-CoV-2 编码的开放阅读框 8 (ORF8) 最近被证明可以通过表观遗传机制抑制干扰素的产生。SARS-CoV-2 成分被选定的急性期蛋白识别。MBL 结合所有测试变体的刺突蛋白并具有抗病毒活性。此外，它还激活补体凝集素通路，因此可能有助于晚期疾病的免疫病理学效应。PTX3 与 C 反应蛋白和 SAP 不同，它结合病毒核蛋白，但这种相互作用的实际体内功能尚未确定。尽管选定的急性期蛋白识别病毒的临床意义仍有待完全阐明，分子在整个大流行期间一直作为宝贵的诊断工具，在从门诊到重症监护病房 (ICU) 的各种环境中发挥作用（表 1）。C 反应蛋白、降钙素原和铁蛋白已被广泛使用，并且在大多数研究中，入院时高血浆浓度与严重疾病和不良生存有关。纤维蛋白原下游的d-二聚体浓度与急性呼吸窘迫综合征患者的低灌注面积呈正相关，这一发现与血栓栓塞性疾病一致，并且与较高的死亡率相关。铁稳态失调在 Covid-19 住院患者中很常见，表现为贫血和铁蛋白：转铁蛋白比率升高，已被发现可以预测 ICU 入住和接受机械通气。Covid-19 患者的补体成分浓度增加，这一发现与该通路在免疫病理学效应中的作用一致。补体途径已成为 Covid-19 的治疗靶点，小型队列研究的初步结果令人鼓舞，表明与补体抑制相关的急性期反应减少、凝血酶活性降低以及中性粒细胞胞外陷阱生成减少。在基于常规免疫测定或蛋白质组学方法的一系列独立研究中，PTX3 已成为住院患者 28 天内死亡的强预后标志物和独立预测因子。发现 PTX3 由外周血和肺中的骨髓细胞以及 Covid-19 患者的肺内皮细胞表达。PTX3 的强烈独立预后意义优于 C 反应蛋白、白细胞介素 6、铁蛋白或d-二聚体，反映了骨髓和微血管内皮细胞活化的整合。在疾病的不同阶段选择不同疗法的患者及其随访仍然是一项艰巨的挑战。C 反应蛋白水平的升高结合补充氧气需求的确定已被用于选择可能受益于抗白细胞介素 6 治疗的患者。在一项小型研究（涉及 30 名患者）中，使用一系列生物标志物测量对抗白细胞介素 6 单克隆抗体（siltuximab）治疗的反应。无论临床获益如何，C 反应蛋白水平均有所降低，反映出肝脏抑制这种与组织炎症无关的急性期蛋白的产生。相比之下，组织中产生的 PTX3 和白细胞介素 8 与临床反应的相关性更好。疾病进展的预测是及时干预的圣杯。低成本的特征包括 C 反应蛋白作为全身炎症的指标，PTX3 作为组织反应的相关因素，乳酸脱氢酶作为细胞和组织损伤的指标，被发现与计算机断层扫描和病变的严重程度相关。无症状的 Covid-19 患者随后的疾病进展。将低技术、低成本的选定急性期蛋白质测量与分子特征相结合，可能为开发工具铺平道路，从而为更多患者量身定制早期方法。Covid-19 (PASC) 的急性后遗症，也称为“长期 Covid”，对患者和医疗保健系统都是挑战。PASC 的发病机制很复杂，取决于多种驱动因素，包括 SARS-CoV-2 在不同器官中的持续存在；重新激活和对不相关病毒的反应，例如 Epstein-Barr 病毒；自身免疫；持续的炎症；和微血管血栓形成。疲劳、肌肉无力和运动不耐受是长期 Covid 最常见的症状。这种临床表现让人联想到一种称为慢性疲劳综合征或肌痛性脑脊髓炎的病症，这种病症发生在病毒感染后，其中急性期蛋白已与疾病活动相关联。在最近一项旨在定义与 PASC 后续发展相关的生物标志物的蛋白质组学研究中，一组急性期蛋白，包括 C 反应蛋白和参与铁代谢的分子，作为炎症和应激反应特征的一部分出现，可预测长冠状病毒。在轻度至中度 Covid-19 感染后 8 个月观察到骨髓细胞功能的严重扰动。一组生物标志物（干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ、白介素-6 和 PTX3）与 PASC 相关。19长期 Covid 宇宙的边界和器官受累的多样性仍然不明确。急性期蛋白水平的变化以及新出现的特征有助于确定这个宇宙的实际边界、它的多样性和器官受累的预后。

结论

自从发现 C 反应蛋白以来，急性期蛋白一直是治疗多种疾病的宝贵工具，包括 Covid-19 和长期 Covid，这表明炎症是医学的元叙事现在和可预见的未来。10,26急性期蛋白不仅仅是急性和慢性炎症的无辜旁观者。许多这些分子识别微生物部分和受损的细胞或组织。这些前抗体通过激活和调节补体级联以及通过介导调理活性来促进微生物和死细胞的处理。在急性期反应期间增加基质分子（纤维蛋白原和纤连蛋白）和蛋白酶抑制剂的产生可被视为促进组织修复的一般机制。此外，铁代谢的变化在全身（代谢抵抗）和细胞水平上具有广泛的意义。因此，急性期蛋白，以及大体上的急性期反应，是体液先天免疫的重要组成部分，可促进抗菌素耐药性和组织修复。一些急性期蛋白不仅仅是生物标志物的认识提高了它们可能代表治疗工具或目标的可能性。SAP 与所有形式的淀粉样原纤维结合，是淀粉样变性和神经变性的治疗靶点。然而，基于其对纤维细胞分化的抑制作用，SAP 已进入治疗特发性肺纤维化的临床评估并正在随机 3 期试验中进行评估（ClinicalTrials.gov 编号，NCT04594707。在新标签页中打开和NCT04552899. 在新标签页中打开)。SAP 和 PTX3 位点的遗传多态性以及来自临床前研究的证据表明这些分子对曲霉菌感染具有治疗潜力，这构成重大的临床挑战。MBL 已用于遗传缺陷患者，并且最近被证明可以识别已知 SARS-CoV-2 变体的刺突蛋白并介导对 SARS-CoV-2 的耐药性。因此，人类遗传学、安全性和临床前发现要求努力探索急性期蛋白在未来治疗应用中的潜力。利用最先进技术的综合方法已经确定了与 Covid-19的风险和临床过程相关的候选特征，这里讨论的一些分子是这些特征的一部分。将经过验证的经典生物标志物整合到新出现的特征中，并利用可持续技术在大量人口研究中进行严格评估，有望在急性期蛋白质首次发现 100 年后“回到未来”。

Figure 2 (facing page). Innate Immunity — a Cellular Arm and a Humoral Arm. Cellular sensors of tissue damage, infection, and dysmetabolism are strategically localized on the cell surface, in the endosomal compartment, and in the cytoplasm, in both professional innate immune cells (i.e., those with innate immunity as their principal function) and nonprofessional innate immune cells (i.e., those with other principal functions). The latter include hepatocytes, a major source of acute-phase proteins. Under homeostatic conditions and in response to inflammation, components of the humoral arm of innate immunity are produced. These molecules serve complex functions, including immune resistance, by activating complement and having opsonic activity (ante-antibodies). APP denotes acute-phase protein, cGAS cyclic GMP–AMP synthase, cGMP cyclic guanosine monophosphate, CRP C-reactive protein, dsRNA doublestranded RNA, IRF interferon regulatory factor, LPS lipopolysaccharide, MBL mannose-binding lectin, MyD88 myeloid differentiation primary response 88, NF-κB nuclear factor kappa B, PGN peptidoglycan, RIG-I retinoid acid-inducible gene I, SAP serum amyloid P, SP-A surfactant protein A, SP-D surfactant protein D, ssRNA single-stranded RNA, STING stimulator of interferon genes, TLR toll-like receptor, TRIF toll/ interleukin-1 receptor–domain–containing adapterinducing interferon-β.

Figure 3 (facing page). The Cytokine Cascade and Cellular Sources and Functions of Acute-Phase Proteins. Panel A shows the cytokine cascade set in motion by pattern-recognition molecules; this process involves the production of primary and secondary mediators, activation of the acute-phase response, and promotion of leukocyte recruitment and leads to amplification of local and systemic innate immunity, as well as to the activation and orientation of adaptive immune responses. Inflammatory cytokines also promote the expression of negative regulators of inflammation (interleukin-10, transforming growth factor beta [TGF-β], and interleukin-1Ra) and the activation of the hypothalamus–pituitary–adrenal axis, which results in production of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and glucocorticoid hormones. As shown in Panel B, in addition to hepatocytes, other cell types contribute to the synthesis of acute-phase proteins, which contribute to humoral innate immunity and tissue repair. α1-AT denotes α1- antitrypsin, CSF colony-stimulating factor, SAA serum amyloid A, and TNF tumor necrosis factor.

Figure 4 (facing page). Recognition of SARS-CoV-2 by Cellular and Humoral Pattern-Recognition Molecules, Including Acute-Phase Proteins. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARSCoV-2) proteins and nucleic acids are recognized by cellular receptors involved in innate immunity, including C-type lectins, TLRs, cGAS–STING, and the inflammasome. Open reading frame 8 (ORF8) inhibits interferon production through epigenetic mechanisms. The humoral pattern-recognition molecules MBL and PTX3 bind glycosylated spike and the viral nucleocapsid, respectively.

---N Engl J Med 2023;388:439-52. DOI: 10.1056/NEJMra2206346

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