调节肿瘤免疫抑制，新一代CSF-1R抑制剂在癌症治疗中疗效可

近期，和誉医药的CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤（TGCT），这也是全球第一个获得美国FDA突破性疗法认定的新一代CSF-1R抑制剂。作为继PD-1、PD-L1、CTLA-4之后免疫调节的潜力新靶点，当前CSF-1R抑制剂的开发现状如何，让我们一起来看看！

已知肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以抑制肿瘤免疫疗效，而集落刺激因子1受体（CSF-1R）/ CSF-1（或称为M-CSF）通路可参与调节TAMs的功能。CSF-1R是一种酪氨酸激酶跨膜受体，也是生长因子CSF-1/血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族的成员，该家族表现出固有的酪氨酸特异性蛋白激酶活性。CSF-1R参与单个核吞噬细胞（如巨噬细胞、单核细胞）的生存、增殖、分化、招募和功能。IL-34具有与CSF-1相似的生物学特性，其主要差异来自于它们不同的时空调控，以及CSF-1同时以自分泌和旁分泌方式起作用，而IL-34仅在局部起作用（详见下图1）。

高水平CSF-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和许多其他类型的癌症（腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的局部浸润性软组织肿瘤）中被报道。肿瘤中CSF-1及其受体CSF-1R的过表达与不良预后有关。因此，针对CSF-1R的小分子抑制剂和抗体目前正在临床开发中，并显示出有希望的抗肿瘤活性。

图1 CSF-1R抑制剂的作用机制。CSF-1R激活需要CSF-1结合和受体二聚化。

受体及其作用可被设计成阻断CSF-1R酪氨酸激酶活性的小分子或设计成靶向CSF-1R的人单克隆抗体阻断，均可阻止配体CSF-1和IL-34与受体结合，从而抑制TAMs接收CSF-1信号，从而降低TAM的增殖、分化、存活，缓解TAMs在肿瘤中的作用。

据不完全统计，当前进入临床研究阶段的选择性CSF-1R（或M-CSF）抑制剂约16种，大型制药企业纷纷布局，如罗氏制药、百时美施贵宝、诺华制药、阿斯利康等，最快的已经进入临床3期，足以见得这个靶点的潜力。其适应症主要集中在腱鞘巨细胞瘤、移植物抗宿主病和特发性肺纤维化上。其中抗体药物包括Axatilimab、Emactuzumab和Cabiralizumab等，小分子药物包括Pimicotinib、Vimseltinib和Edicotinib等（详见下表1和表2）。

表1 进入临床研究阶段的选择性大分子CSF-1R抑制剂

表2 进入临床研究阶段的选择性小分子CSF-1R抑制剂

重点药物

Axatilimab

Axatilimab（SNDX-6352）是Incyte和Syndax Pharmaceuticals公司开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）（3期）、特发性肺纤维化（3期）和胆管癌（2期）等。CSF-1已被证明可以促进供体来源的单核细胞向巨噬细胞的生长和分化，进而促进成纤维细胞的激活和胶原蛋白的产生，导致在cGVHD患者中观察到的各种器官表现。使用axatiliumab阻断CSF-1R可能会减少这些促炎巨噬细胞的数量，并在慢性移植物抗宿主病的治疗中发挥重要作用（详见下图2）。

在一项1/2期临床研究AGAVE-201中，在两个选择用于进一步研究的剂量下观察到了68%的ORR，通过Lee 症状量表，53%的患者报告其症状有临床意义的改善，43%的患者在数据截止时继续治疗（详见下图3）。最新结果表明，在40名入组的患者中，支持监管批准的终点ORR为82%，58%的患者使用Lee症状量表报告了cGVHD相关症状的显著改善。

图2 CSF-1刺激CSF-1R促进单核细胞向巨噬细胞的生长和分化

图3 Axatilimab治疗cGVHD产生了快速和持久的应答

Emactuzumab

Emactuzumab（RG-7155）是罗氏制药和Celleron Therapeutics开发的一款CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、腹膜恶性肿瘤（2期）和卵巢癌（2期）等。Emactuzumab是一种抗CSF-1R的同类最佳治疗性抗体，旨在靶向和耗尽肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）（详见下图4）。它在患者中显示出良好的安全性，对弥漫性腱鞘巨细胞肿瘤(“TGCT”)也有很好的疗效，也被称为色素绒毛结节性滑膜炎(“PVNS”)，这是一种罕见的疾病，其特征是关节和腱鞘滑膜组织中的巨噬细胞增殖。

一项针对弥漫性TGCT患者的临床研究显示，emactuzumab治疗的总体缓解率为71%（45/63），疾病控制率为98%（62/63）。在1年和2年的随访中，MRI扫描显示，19/27的患者（70%）和9/14的患者（64%）在这些时间点仍有反应，这表明emactuzumab的反应持续时间较长。

图4 Emactuzumab的作用机制

Pimicotinib

Pimicotinib是和誉医药开发的一款选择性CSF-1R抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、慢性移植物抗宿主病（2期）和实体瘤（1期）等。pimicotinib在治疗晚期腱鞘巨细胞瘤临床Ib期试验中初步ORR达到68.0%，展现出显著的抗肿瘤疗效，并具有良好的安全性。基于此结果，pimicotinib已于2022年7月和2023年1月被国家药品监督管理局药品审评中心和美国食品药品监督管理局认定为突破性治疗药物，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤，并于2022年10月获国家药品监督管理局药品审评中心批准进入关键临床III期试验。

Vimseltinib

Vimseltinib（DCC-3014）是Deciphera Pharmaceuticals公司开发的一种口服开关控制酪氨酸激酶抑制剂，专门设计用于通过利用调节激酶构象激活的开关控制区的独特特征来选择性和有效地抑制CSF1R，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、色素沉着的绒毛结节性滑膜炎（3期）和实体瘤（2期）等。在临床前研究中，vimseltinib在体外和体内持久地抑制CSF1R活性，消耗巨噬细胞和其他依赖CSF1R的细胞，并导致在小鼠癌症模型中抑制肿瘤生长和骨退化。在一项I期临床研究中，vimseltinib治疗可调节CSF1R抑制的生物标志物，并降低TGCT患者的肿瘤负担。在不可手术切除的TGCT患者中，无论之前是否接受CSF-1R抑制剂治疗的1/2期研究中，vimseltinib均表现出令人鼓舞的疗效，并在所有队列的长期研究中显示可接受的不良反应，这些结果支持进一步在3期临床试验MOTION中评估vimseltinib治疗不可手术切除的TGCT患者（详见下图5）。

图5 Vimseltinib在1/2期临床实验中治疗TGCT的疗效

展望

相较于之前获批上市的CSF-1R多靶点抑制剂，如Surufatinib、Pexidartinib、Vorolanib等，新一代的CSF-1R抑制剂具有较好的选择性，能够大大的降低脱靶带来的副作用，并在临床试验中显示出较好的疗效，小分子药物的开发进一步增加了患者的口服便利度，如和誉医药的Pimicotinib，这将进一步改善患者的生存获益。另外，CSF-1R抑制剂除了在抗肿瘤中发挥着重要作用外，在炎症相关疾病和骨骼相关疾病中也具有广泛的应用前景，后续在这些适应症中探索将进一步扩展CSF-1R抑制剂的应用。期待这些药物早日获批，为患者带来获益！

参考来源

1.《和誉医药创新CSF-1R抑制剂Pimicotinib(ABSK021)喜获FDA突破性疗法认定》，新浪新闻，2023-1

2.Recent advances of colony-stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) kinase and its inhibitors（2018）

3.CSF-1R Inhibitor Development: Current Clinical Status（2017）

4.Safety, Tolerability, and Efficacy of Axatilimab, a CSF-1R humanized antibody, for Chronic Graft-versus-Host Disease after 2 or more Lines of Systemic Treatment

5.Axatilimab for Chronic Graft-Versus-Host Disease After Failure of at Least Two Prior Systemic Therapies: Results of a Phase I/II Study，2022

6.《雪藏两年，罗氏出售抗癌药物Emactuzumab的全球权益》，2020

7.Celleron Therapeutics官网介绍emactuzumab

8.Vimseltinib: A Precision CSF1R Therapy for Tenosynovial Giant Cell Tumors and Diseases Promoted by Macrophages，2021 

9.Presentation of New Clinical Study Results from DCC-3116 and Vimseltinib at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2022.