肾结石动物模型研究进展

肾结石动物模型研究进展

肾结石形成的动物模型历来依赖乙二醇等毒素在肾道内诱导钙化。纯遗传模型更难生成，但是最近有一些很好的例子（表 2). 黑腹果蝇长期以来一直是黄尿症的既定疾病模型，果蝇小管仍然是探索结晶遗传学的模型系统。82事实上，最近对果蝇中黄嘌呤脱氢酶通路的操作表明锌是矿化的驱动因素，随后使用锌转运敲低的遗传模型证实了这一点。83在人肾乳头活检组织的 Randall 斑块内也发现了锌灶，这表明锌与钙化的启动有关。83有几种与肾结石疾病相关的基因在果蝇中富集小管。实际上，SLC26A6 （编码 dPrestin）的果蝇同系物似乎具有保守的氯和草酸盐交换功能，并且最近已被用于探索草酸钙结晶的治疗性抑制剂。84这种基础生物学研究可能对人类结石病具有重要的未来转化作用。

表 2。

钙结晶和肾结石的动物模型及最新见解

动物模型

最新发现

参考

斑马鱼 ( Danio rerio ) 是研究肾脏发育的有用模型生物，但是，由于缺乏尿液浓缩能力，预计不会在斑马鱼前肾内形成肾结石。值得注意的是，表现出严重生长迟缓和骨骼缺陷的trpm7突变体早在受精后 5 天就在发育中的肾小管腔内形成了类似肾结石的矿化沉积物，85这与血清中钙和镁水平降低有关. 86该缺陷表明斑马鱼trpm7在骨骼发育过程中的钙镁稳态中发挥作用。哺乳动物TRPM7编码一个广泛表达的阳离子通道，它对镁稳态至关重要87但与人类肾结石无关。

肾结石的小鼠遗传模型非常有限。88最近的一篇综述强调了间质性钙质沉着症的模型，例如Umod、Opn、Npt2a和Nherf1缺陷的小鼠。89 Sat1 -/-小鼠提供了一种新的草酸钙结石形成模型，其中在肾皮质小管和膀胱的腔内观察到草酸钙晶体，可用于筛选新疗法。34鉴于现已在Sat1同系物SLC26A1中鉴定出人类突变, 需要进一步探索针对该通道的疗法以预防高草酸尿症，而这种小鼠模型将有助于这一点。在相关的遗传模型中，Slc26a6-null小鼠发生草酸钙结石，继发于肠道草酸盐分泌缺陷，导致血浆草酸盐水平升高和高草酸尿症。38钙结石形成的另一种机制可能是低柠檬酸尿症，因为尿柠檬酸盐通过抑制钙结晶和沉淀来抑制结石形成。有趣的是，最近表明 SLC26A6 与邻近的柠檬酸钠转运蛋白 NaDC1 ( SLC13A2 ) 在近端小管的顶膜相互作用（图1) 并允许相互调节。90 SLC26A6 的破坏导致肾小管对柠檬酸盐的重吸收增加，随后在尿草酸盐相对较高的情况下缺乏用于预防结石形成的抑制底物。

基于钙和镁的肾小管吸收增加而表现出肾钙质沉着症的小鼠模型是通过组织特异性敲除 claudin-10 产生的，claudin-10 是一种紧密连接蛋白，主要位于 Henle 的厚上升环并参与细胞旁重吸收的调节钠和 H 2 O。91 与 CLDN16、 CLDN19和CLDN14一起，越来越多的证据表明完整的细胞旁离子摄取对于预防钙结石形成的重要性。

TRPV5编码在肾上皮细胞中表达的钙选择性瞬时受体电位通道。Trpv5 -/-小鼠表现出高钙尿症和肠道对钙的过度吸收，这是通过Trpv6 上调介导的。92 Trpv5 -/-小鼠也有骨表型，皮质和骨小梁厚度减少，骨吸收受损表明 TRPV5 参与破骨细胞功能。93最近，描述了一种常染色体显性遗传的高钙尿症小鼠模型（根据N-乙基-N-亚硝基脲诱变程序生成），其中Trpv5错义等位基因 p.S682P 与肾高钙尿症相关，表明远曲小管中的钙处理异常。94然而，人类TRPV5的多态性与尿钙排泄率66或该钙通道的功能缺陷95无关，并且迄今为止还没有令人信服的致病性突变被描述。

遗传性高尿钙结石大鼠模型，现已进入近亲繁殖第 95 代，继续提供有关钙结石形成的信息数据。这是一个高度相关的模型，用于考虑高钙尿症和结石形成的潜在复杂遗传学，因为它证明了疾病的多基因性质，概括了人类疾病的许多方面，并反映了人类骨矿物质疾病。遗传性高尿钙结石大鼠表现出钙转运失调，肠道对钙的过度吸收，骨吸收增加，肾小管钙重吸收减少，这些组织中维生素 D 受体表达增加。96该模型允许探索饮食和药物干预措施，例如外源性维生素 D 补充剂、噻嗪类利尿剂96和柠檬酸钾对疾病表型的影响。97这一特定模型背后的多基因遗传变异尚未完全阐明，但至少已经确定了一个数量性状位点（在 1 号染色体上）。

Sayer JA. Progress in Understanding the Genetics of Calcium-Containing Nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol. 2017 Mar;28(3):748-759. doi: 10.1681/ASN.2016050576. Epub 2016 Dec 8. PMID: 27932479; PMCID: PMC5328168.