AJRCCM | 中国首个吸烟 / 不吸烟人群的大型前瞻性肺癌筛查研究

吸烟是导致肺癌的主要危险因素之一，然而，近年来不吸烟人群罹患肺癌的数量在逐步攀升，中国有超过 40% 的肺癌病例发生在从不吸烟的人群中。低剂量计算机断层扫描（LDCT）作为筛查的主要手段已被证明可有效降低肺癌死亡率。然而值得注意的是，当前针对不吸烟患者人群的肺癌筛查策略仍是不够充分的，这可能也是相关肺癌发病率逐步攀升的原因之一。因此，重视不吸烟人群，并将不吸烟的肺癌高危人群纳入筛查范围，对于有效控制不吸烟人群的肺癌疾病负担具有重要的意义。

近日，国家癌症中心贺捷院士团队在知名期刊 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 发表了题为 “Risk-stratified Approach for Never- and Ever-Smokers in Lung Cancer Screening: A Prospective Cohort Study in China” 的研究成果。该研究是我国具有前瞻性的、大样本量的多中心队列研究，开发及验证了不吸烟者和吸烟者肺癌罹患风险的预测模型（中国癌症中心肺癌模型（China NCC-LCm2021 模型）），显著提升实施肺癌筛查项目的可行性，同时确定肺癌高危人群和阈值选项以适应不同的医疗资源配置。

DOI：10.1164/rccm.202204-0727OC

试验方法 

训练队列纳入了年龄在 40-74 岁之间的 425,626 名从不吸烟者和 128,952 名吸烟者（定义为每天吸烟或既往有至少 6 个月吸烟史的人群），通过 Cox 回归模型进行分析，随后模型在两个独立的前瞻性队列（验证集 A 包括 369,650 名从不吸烟者和 107,678 名吸烟者；验证集 B 包括 286,327 名从不吸烟者和 78,469 名吸烟者）中进行评估其预测能力。研究主要终点为肺癌发病率，次要终点是全因死亡率和肺癌死亡率。

图 1：开发和验证预测模型的研究人群流程图

主要试验结果 

01、模型构建与评估

经过筛查，训练集中包含 425,626 名非吸烟者（76.7%），3 年内发现 925 例肺癌病例；128,952 名非吸烟者（23.3%），3 年内发现 538 例肺癌病例。验证集 A 包含 477,328 名参与者，其中 369,650 名（77.4%）为非吸烟者，3 年内发现 841 例肺癌病例；107,678 名（22.6%）为吸烟者，3 年内发现 421 例肺癌病例。验证 B 包含 364,796 人，其中 286,327 人（78.5%）为不吸烟者，3 年内发现出 503 例肺癌病例，78,469 人（21.5%）为吸烟者共发现出 127 例（图 1 所示）。

通过多因素 Cox 回归模型对患者基线特征进行分析和建模发现：不吸烟患者组中，年龄、性别、体重指数（BMI）、一级亲属肺癌史和慢性呼吸道疾病史 这 5 个变量存在显著差异；对于吸烟者组别中分析， 年龄、BMI、抽烟量和吸烟年限 这 4 个变量存在显著差异（表 1 所示）。随后将预测模型用于评估验证集中的预测能力，结果显示： 在验证 A 中，模型在预测不吸烟组别肺癌 3 年发病率的受试者工作特征曲线（ROC）下面积 AUC 为 0.698（95%CI,0.682-0.714），吸烟组别的 AUC 为 0.728（95%CI, 0.707-0.750）；而在验证 B 中，不吸烟组别的 AUC 为 0.673（95%CI, 0.650-0.695），吸烟组别的 AUC 为 0.752（95%CI, 0.715-0.789）。

表 1：训练集中吸烟者和不吸烟者组别多变量 Cox 回归模型分析

02、 China NCC-LCm2021 模型与现有风险模型的比较

为进一步比较预测模型和当前现有的不同预测模型的预测能力，研究者进一步筛选出验证集 A（吸烟组中 43,447 人 [40.3%]）和 B（吸烟组中 43,885 人 [55.9%]）满足 USPSTF 肺癌筛查指南标准进行模型间比较。结果显示：对于吸烟患者亚组分析，至少在一个验证队列中，China NCC-LCm2021 模型在预测 3 年肺癌风险方面的 AUC 显著高于大多数现有预测模型（Delong 检验：P <0.05）（除了 PLCOm2012 模型和 LCRAT 模型（Delong 检验：P> 0.05））（表 2 所示）。而在不吸烟组人群中，China NCC-LCm2021 模型 AUC 略高于 PLCOall2014 模型（验证集 A：AUC：0.698vs.0.692，Delong 检验 P=0.901；验证集 B：AUC：0.673vs.0.642，P=0.056），且两个模型均校准良好（Hosmer-Lemeshow 检验：P>0.05）。

表 2：比较 China NCC-LCm2021 模型与现有肺癌预测模型的预测性能

03、China NCC-LCm2021 模型筛选高危人群的风险阈值

研究者根据 NCC-LCm2021 模型预测风险绘制了吸烟人群中接受筛查和非筛查组的肺癌死亡率图像（如图 2 所示）。结果发现：与未筛查组相比，筛查组肺癌死亡率在大于 65% 风险上持续降低，且在筛查组和非筛查组经过校准混杂因素后发现肺癌死亡率的风险比（HR）持续下降，同时 NCC-LCm2021 模型在 65% 的风险分位上预测 3 年肺癌发病风险为 0.51%。事后分析表明：将高危风险阈值定为 0.51% 时，AUC 值最高（0.664），同时 3 年肺癌发病率的灵敏度、特异度和阳性预测值分别为 0.68（95%CI, 0.63-0.72）、0.66（95%CI, 0.66-0.66）和 0.008（95%CI, 0.007-0.009）。此外，该模型将高危（≥0.51%）与低危（<0.51%）肺癌发病率的 HR 为 4.10（95%CI, 3.34-5.03）。相比较于 NLCS 和 USPSTF 标准，该模型对吸烟者人群具有更高的筛查效率（需要筛查数量 [NNS]：640.5vs.1125.2 和 794.3）。对于不吸烟人群，模型表明定义为阈值 >0.47% 时与吸烟人群的 >0.51% 的风险阈值具有相同的肺癌发病率。对于 >0.47% 阈值，3 年肺癌发病率的敏感性、特异性和阳性预测值分别为 0.24（95%CI, 0.21-0.27）、0.90（95%CI, 0.90-0.90）和 0.006（95%CI, 0.005-0.006）。高风险不吸烟者（≥0.47%）与低风险不吸烟者（<0.47%）肺癌发病率的 HR 为 2.99（95%CI, 2.55-3.50），同样具有更高的筛查效率（NNS：750.5vs.8,582.4）。

图 2：模型预测吸烟者人群中筛查人群和非筛查人群的肺癌死亡率

最后研究者将比较了采用上述模型预测的两个风险阈值对比 USPSTF 或NLCS 标准的筛查效率。若采用 China NCC-LCm2021 模型对从不吸烟者的 >0.47% 阈值和对吸烟患者 >0.51% 阈值进行人群筛查，相较于 NLCS 标准，该模型需要筛选的个体数量减少了 3900 万，但筛选效率更高（NNS：725vs.2566）。

图 3：根据不同的风险阈值调整筛选策略（黑点表示基于 NLCS 标准和 USPSTF 标准的筛查阈值，蓝点表示基于 China NCC-LCm2021 模型筛查阈值）

总结 

本研究基于中国人口的代表性大样本量构建了中国 NCC-LCm2021 模型来预测肺癌发病风险，且该模型在两个独立的前瞻性队列中得到了很好的验证表明该模型具有良好的泛化性。同时，研究提出 China NCC-LCm2021>0.47% 和 >0.51% 作为对不吸烟者和吸烟者进行筛选的阈值， 可显著提升实施肺癌集中筛查项目的可行性，为不吸烟患者人群筛查提供了重要理论参考。不仅如此，该研究成果 对于我国公共卫生医疗保障也具有重要意义，特别是在冠状病毒病（COVID-19）大流行的背景下，帮助个人更加关注肺部健康。 此外， 该模型也为其他吸烟无关肺癌比例 较高的其他国家制定肺癌筛查指南提供了重要的参考。

肺癌在我国发病率和致死率均列第一，一直以来，肺癌都是医学界重点关注的癌种之一。从临床角度来看，绝大多数早期肺癌的影像学表现为肺结节 ，而我国肺结节患者总数约 1 亿人 ，因此， 早期识别恶性肺结节患者是扼制肺癌蔓延的重要手段。然而，前文提到的作为筛查主要手段的 LDCT 高度依赖专科医生的阅片能力，临床上尚缺乏高准确性的肺结节辅助诊断技术产品，加之患者人群庞大，难以实现结节良恶性的高效判别。

在此背景下，2021 年，同济大学附属上海市肺科医院牵头发起了  MISSION 计划 （全称：Multi-omIcs claSSIfier for pulmOnary Nodules，即基于多组学的肺结节良恶性鉴别诊断前瞻性多中心临床研究），旨在利用 基于影像组学、表观基因组学、代谢组学、临床表型组学 等多组学技术，针对医学影像显示肺结节的患者进行肺结节良恶性鉴别诊断，以 推进早期肺癌的诊断效率并帮助肺癌患者更早实施临床诊疗，从而提升患者生存率 。中国科学院大学宁波华美医院、南昌大学第一附属医院、兰州大学第一医院、遵义医学院附属医院、山东省公共卫生临床中心（原山东省胸科医院）、安徽医科大学附属第一医院等联合参与组成 MISSION 协作组。 至今，MISSION协作组、武汉大学-泰莱生物生命健康大数据研究中心、泰莱生物三方共同协作 ，进行了该计划第一阶段的研究。

经过分析万例临床肺结节患者胸部 CT、血液中代谢物质及 cfDNA 羟甲基化水平数据， MISSION 计划构建出了肺结节诊断多组学融合模型 ，并以此转化了斐盼安®（影像组学 + 代谢组学）、斐盼康®（影像组学 + 代谢组学 + 表观基因组学）两款产品，可对肺结节良恶性鉴别提供高效、可靠的参照，针对早期肺癌临床诊疗，包括肺癌早筛、早诊、性质判定、手术决策、预后评估等任务的优化与完善可起到相当的作用。

对于中国人群来说，吸烟、二手烟暴露、厨房油烟暴露等都是诱导肺癌发生的主要高危风险因素，不论是否吸烟，我们在生活中都时常会面对这些。因此，对于包括肺结节良恶性鉴别辅助诊断在内的所有利于早期肺癌临床诊疗的手段都应获得我们的了解和关注，科学、规范地预防肺癌是争取且必要的。未来，将  NCC-LC m2021  模型应用于 大规模筛查项目仍需要进一步的研究来评估其在真实世界中的有效性。但相信不久的将来，我们一定会有更多实施肺癌集中筛查项目的选择，为我们的肺部健康提供有力的保障。

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