针对复制应激的肿瘤治疗

复制应激是DNA复制过程中复制叉减缓和停滞的现象，它会导致基因组不稳定，是诱导肿瘤发生的重要机制。

高水平的复制应激常发生在肿瘤中，作为促进肿瘤发生的重要原因，它不仅是肿瘤细胞的一个特征，而且也可作为肿瘤治疗的靶点。

Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):276-89. 

应激修复与肿瘤治疗

复制叉存在一定可塑性，正常细胞和肿瘤细胞本身都具有应对复制应激的能力，它们能够通过激活损伤修复功能来确保分叉过程正常进行，以保证遗传信息不会丢失。

修复机制分为三类，分别是：核苷酸剪切修复（NER）、碱基切除修复（BER）、同源重组修复（HRR）。肿瘤细胞通过修复机制减弱复制应激，保证自身存活、导致肿瘤进展，因此靶向增强肿瘤细胞的复制应激可能作为治疗策略。

化疗药

大多化疗药物都能诱导复制应激。

拓扑异构酶1抑制剂

（如托泊替康、伊立替康），可生成拓扑异构酶1-DNA裂解复合物，形成分叉进程屏障阻断复制。

核苷类似物

（如吉西他滨、5-氟尿嘧啶），能直接整合到DNA中导致分叉进程停滞，还能抑制dNTP合成相关酶来减少细胞内核苷酸库。

靶向药

PARP抑制剂

PARP是DNA修复酶，靶向抑制PARP（PARPi）是细胞应激的有效诱导剂，能够抑制BER，并使DNA单链断裂修复受损。同时，使用PARPi还能够促进DNA颗粒向细胞质释放，并通过激活cGAS-STING通路诱导INF-γ、NF-κB表达水平介导先天免疫反应。  

PI3K-mTOR通路抑制剂 PI3K-mTOR通路抑制剂，通过激活新复制起点诱导复制应激，从而减缓复制叉形成速度。  

ATR-CHK1通路抑制剂 复制叉进展障碍会产生单链DNA（ssDNA），在被复制蛋白A（RPA）感知并结合后可以募集ATR，介导ATR-CHK1通路激活。   该通路能够诱导S~G2细胞周期停滞、激活DNA修复、维持复制叉稳定以及抑制休眠复制起点的启动，最终维持基因组稳定。癌前细胞和癌细胞在发生复制应激时都通过ATR-CHK1-MEE1轴介导细胞存活，促进肿瘤发生。  

Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan;22(1):38-58. 

抑制ATR-CHK1-MEE1轴是肿瘤治疗的靶点，开发这类药物大体上有两条思路：

1. 药物单用 单用这类药物虽有一定效果，但存在毒性较大的问题：ATRi患者81.8%发生3级贫血；CHK1i患者骨髓抑制发生率高，70-90%患者出现≥3级中性粒细胞减少；WEEi患者常见胃肠道不良反应、疲劳。  

2. 药物联用 ATR-CHK1-WEE1抑制剂可以克服自发性和获得性的PARPi和铂类药物耐药，如上所述还可同化疗、免疫治疗、PARPi等其他靶向药等多种疗法联合使用。   ATRi还能使铂类药物诱发的PD-L1表达水平下调，以及DNA损伤检查点抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂联用能够协同发挥肿瘤抑制作用。  

VE-822：ATR抑制剂，CDDP：顺铂

Am J Cancer Res. 2018 Jul 1;8(7):1307-1316

治疗现状

联合化疗、靶向药

PARPi、铂类药物在治疗过程中常发生获得性耐药，除了上调免疫检查点外，还因为肿瘤细胞可以通过多种方式恢复HRR功能。

ATRi、CHKi、WEEi被用于治疗PARPi、铂类药物耐药性患者，即使在肿瘤细胞HRR功能恢复的情况下仍能够促进肿瘤产生HRR缺陷，再次诱导肿瘤细胞发生复制应激。

SLFN11能够与ssDNA结合诱导细胞死亡，其表达降低是PARPi、铂类药物耐药的另一个独特机制，而且SLFN11低表达的肿瘤细胞同样依赖ATR-CHK1-WEE1轴减弱复制应激。

因此，ATR-CHK1i-WEE1抑制剂与PARPi、铂类药物联用可以克服自发和获得性耐药。

联合放射免疫疗法

ATRi、CHKi、WEEi与新兴的放射免疫疗法结合同样具有治疗潜力。

放射免疫疗法能够刺激对肿瘤细胞的免疫反应，但也会上调PD-L1的表达水平，并激活DNA损伤修复突进增加Treg向肿瘤部位的浸润程度。

在肝细胞癌模型中，ATRi能够增加CD8+T、Tmem细胞浸润，减少Treg细胞浸润。使用放疗、ICI、ATRi三联疗法能够延长荷瘤小鼠生存期并延迟肿瘤复发。

某类药物单独使用常有局限，因此药物联用便是解决耐药、毒性的一个治疗策略。目前正在进行多项临床试验。

Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan;22(1):38-58. 

小结

可以看出，针对复制应激的肿瘤治疗药物核心在于ATRi、CHK1i、WEEi，与其他疗法联用具有很大潜力。

但目前临床开发面临的挑战一为毒性过强，二是缺少单一、精准的生物标志物来反映治疗过程中能达到疗效的基线复制应激阈值。因此目前对于复制应激相关生物标志物的开发也是非常重要的一环。

参考资料

1. Gaillard H et al. Replication stress and cancer. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):276-89. 

2. Lecona E et al. Targeting ATR in cancer. Nat Rev Cancer. 2018 Sep;18(9):586-595. 

3. da Costa AABA et al. Targeting replication stress in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan;22(1):38-58. 

4. Saxena S et al. Hallmarks of DNA replication stress. Mol Cell. 2022 Jun 16;82(12):2298-2314. 

5. Sun LL et al. Inhibition of ATR downregulates PD-L1 and sensitizes tumor cells to T cell-mediated killing. Am J Cancer Res. 2018 Jul 1;8(7):1307-1316.

来源：闲谈 Immunology 2023-02-02